动态增强MRI定量参数及其直方图在乳腺癌中的研究进展

高 雅，许永生，冯 雯，郭转转，卢星如，雷军强*

(1.兰州大学第一临床医学院研究生院，甘肃 兰州 730099；2.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730099)

乳腺癌具有异质性，且异质性随肿瘤生长而增高，是预后不良相关因素。乳腺癌异质性存在于基因和表型水平[1]，主要由血管生成、细胞密度增高、免疫细胞浸润及细胞外基质重构等肿瘤微环境变化引起[2-3]。探索可靠且可重复的定量肿瘤异质性的标记物有助于改善肿瘤患者预后[4]。动态增强(dynamic contrast enhanced, DCE)MRI定量参数及其直方图可反映乳腺癌异质性相关信息。本文就DCE-MRI定量参数及其直方图在乳腺癌中的研究进展进行综述。

1 概述

1.1 DCE-MRI定量参数 DCE-MRI已用于早期筛查乳腺癌。常规DCE-MRI空间分辨率高，不仅可提供病灶的形态学特征，还可生成动力学曲线，用于判断良恶性病变，但其对局灶性乳腺病变的敏感性高而特异性低[5-6]。临床亟需早期准确诊断乳腺癌，使得定量DCE-MRI的发展成为必然趋势。目前Tofts两室模型在定量DCE-MRI中应用最广，如DCE-MRI药代动力学参数图，即属基于Tofts两室模型而生成。定量DCE-MRI最常用药代动力学参数包括：①容量转移常数Ktrans，反映血管通透性和肿瘤灌注情况；②流出速率常数Kep，即对比剂从细胞外间隙回流入血管的速率；③血管外细胞间隙体积分数Ve，即每单位体积组织的血管外细胞间隙容积；④血浆容积分数Vp，即每单位体积组织的血浆容积。前三者关系如下：Kep=Ktrans/Ve。上述参数均与乳腺肿瘤良恶性鉴别[7]、乳腺癌预后评估[8]及治疗反应监测[9]等相关。

1.2 直方图分析 直方图作为统计工具而广泛用于估计连续变量的概率分布[10]，描述感兴趣区像素灰度分布情况，强调基于体素分析的重要性。直方图量化参数分布可弥补平均值的不足而显示病变区域[11]，并定量评估肿瘤异质性[12]。目前最常用的直方图参数包括均值(mean)、中位数(median)、标准差(standard deviation， SD)、方差(variance)、最大值(max)和最小值(min)、峰度(kurtosis)、偏度(skewness)及百分位数(percentile)，均用于描述图像的一阶统计特征。峰度反映概率分布形状，偏度表示概率分布的不对称性。峰度和偏度是肿瘤异质性生物学标志[5]。基于弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)的直方图在乳腺癌中广泛应用，而DCE-MRI定量参数直方图仍处于探索阶段，研究相对较少。

2 DCE-MRI定量参数及其直方图分析在乳腺癌中的应用

2.1 鉴别乳腺良恶性肿瘤 鉴别乳腺良恶性肿瘤是制定治疗方案的前提。病理组织学检查为诊断乳腺癌的金标准，其缺点是有创且取材范围局限。常规MRI基于形态学进行主观诊断，缺乏客观定量指标。如何进行可靠的定量诊断是目前研究热点。JENA等[13]发现Ktrans、Kep和Ve鉴别乳腺良恶性病变的总体准确率分别为94.50%、79.82%和87.16%；SORACE等[14]报道，Ktrans和Kep鉴别乳腺良恶性病变的AUC分别为0.71和0.70。LI等[15]指出，Ktrans、Kep和Ve的均值和第25、50、75、90百分位数(25，50，75，90-percentile)在良恶性病变之间差异具有统计学意义，且与其他直方图参数相比，Ktrans_90-percentile(AUC=0.81)、Kep_90-percentile(AUC=0.93)和Ve_50-percentile(AUC=0.69)是鉴别乳腺良恶性病变的更可靠的影像学标记，尤以Kep_90-percentile为最佳。ZHOU等[16]将DCE-MRI药代动力学参数图的影像组学特征(包括直方图和纹理特征)用于鉴别乳腺良恶性病变，结果显示Ktrans、Kep、Ve、Vp的AUC分别为0.95、0.93、0.89、0.96 (德隆检验P均>0.05)，表明其对乳腺病变均有较高诊断价值。另有研究[17]显示，乳腺恶性肿瘤Ktrans中位数(Ktrans_median)、均值(Ktrans_mean)及各百分位数均大于良性肿瘤(P均<0.05)；其中Ktrans_75-percentile、Ktrans_90-percentile及Vp均值(Vp_mean)、Vp_75-percentile、Vp_90-percentile亦大于良性肿瘤(P均<0.05)。Ktrans各直方图参数鉴别乳腺良恶性肿瘤的AUC高于Kep及Vp各参数。所有参数中，Ktrans_mean诊断效能最高，Ktrans_mean的临界值为0.982时，敏感度为100%，特异度为88.9%。临床上Ktrans最常用于鉴别乳腺良恶性病变，但可能受到血流灌注影响。SUN等[10]发现乳腺恶性病变的Ktrans_median、Ktrans_5-percentile、Ktrans熵(Ktrans_entropyp)和Kep中位数(Kep_median)、Kep_5-percentile、Kep熵(Kep_entropy)及Ve_95-percentile均显著高于乳腺良性病变(P均<0.05)，而Kep偏度(Kep_skewness)及Ve标准差(Ve_SD)、偏度(Ve_skewness)、熵(Ve_entropy)显著低于乳腺良性病变(P均<0.05)。Ktrans由微血管血流、血管通透性和血管密度所决定，Kep仅代表血管通透性，Ve受细胞密度和肿瘤间质影响[18]。一般而言，乳腺恶性肿瘤的血管数量、血管通透性及细胞密度均大于良性肿瘤，故理论上恶性肿瘤的Ktrans、Kep及Vp的各直方图参数应大于良性肿瘤，Ve则反之，故对于上述研究结果与理论不相符合之处尚需进一步观察。目前对于鉴别乳腺良恶性病变尚无统一定量指标，但Ktrans_mean的潜在鉴别能力值得关注。

2.2 分子分型 不同乳腺癌亚型对各种治疗的敏感性不同。通常三阴性乳腺癌由于缺乏雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)，预后较其他亚型为差[19-20]，且更易复发[21]。KEN等[22]发现，相比Ktrans和Kep，Ve与乳腺癌分子亚型之间的相关性更好，且其各直方图参数均与乳腺癌预后因素和分子亚型相关； Ve均值(Ve_mean)在Ki-67高表达乳腺癌中较Ki-67低表达乳腺癌更低。Ki-67高表达通常提示肿瘤细胞增殖潜能高；而低Ve值与紧密型血管外细胞间隙环境相关，提示肿瘤侵袭性更高和预后更差。针对Ve_mean对Ki-67表达水平的预测价值值得进一步研究。另有学者[23]认为Ktrans、Kep与Ki-67表达水平相关，可为诊断乳腺癌提供有价值的组织学信息。LUO等[19]证实，Luminal B型乳腺癌Ktrans最大值(Ktrans_max)、Kep最大值(Kep_max)、Ve最大值(Ve_max)、Ve_mean和Ve_90-percentile显著高于Luminal A型乳腺癌(P均<0.05)； Luminal B型乳腺癌中，HER-2阴性者Ktrans直方图参数均显著低于HER-2阳性者，提示不同HER-2状态的Luminal B型乳腺癌间可能存在内在差异；Luminal A型与Luminal B型乳腺癌Ktrans偏度(Ktrans_skewness)显著不同，这与强调偏度是乳腺癌分子亚型预测指标的研究[24]结论相符合。SUN等[10]认为代表Kep信号强度变化差异的Kep对比度(Kep_contrast)在Luminal A型、Luminal B型、Her-2阳性与三阴性乳腺癌间差异显著；Luminal A型乳腺癌的Kep_contrast相对较高，意味着Luminal A型乳腺癌Kep的灰度变化较其他三种亚型更为显著。上述研究结果提示，Ktrans_skewness和Kep_contrast对于鉴别Luminal A型与Luminal B型乳腺癌具有重要作用。LUO等[19]以DCE-MRI药代动力学参数图的直方图和纹理特征建模，其鉴别Luminal A型与Luminal B型乳腺癌的AUC为0.806，临界值为0.711，敏感度为84.5%，特异度为73.9%，提示DCE-MRI药代动力学参数直方图分析可能提供独立于免疫组织化学之外的乳腺癌分子分型方法。

2.3 评估治疗反应 DCE-MRI定量参数的直方图对治疗引起的异质性变化尤其敏感[25]。通过直方图得到影像学标记物，可了解完整的病变特征，观察标记物在新辅助化学治疗(neoadjuvant chemotherapy, NAC)中的监测作用，不仅有利于减少侵入性活检，且可早期快速评估治疗反应[26]。DOGAN等[27]指出，Ktrans变化是NAC反应的最强预测因子。另外，基线Ve值越高，NAC后肿瘤减小越显著。在NAC有效组中，Ktrans和Kep变化差异有统计学意义，提示Ktrans和Kep可用于评估乳腺癌NAC治疗反应[28]。Ktrans评估乳腺癌治疗反应作用明确，而直方图分析可评估肿瘤全体积治疗情况及各部分差异。Ktrans与直方图相结合评估乳腺癌治疗反应的能力尚待考察；而Kep、Ve、Vp及其直方图分析对于监测治疗反应的价值还需更多探索。

2.4 预测淋巴结转移 术前明确淋巴结转移情况对乳腺癌分期及选择术式意义重大，确定准确且可重复性较好的定量标记物是DCE-MRI准确预测淋巴结转移的突破点。XU等[29]通过药代动力学模型评价乳腺癌淋巴结转移，发现Ktrans和Kep等参数在有无淋巴结转移患者间差异无统计学意义。相反，LIU等[30]发现药代动力学参数(Ktrans、Kep、Ve、Vp等)模型预测前哨淋巴结转移的敏感度、特异度和准确率分别为0.71、0.77和0.69。上述结论差异可能源于样本偏倚和不同后处理软件等因素的影响，尚无法定论。SUN等[10]研究表明，Kep_skewness在淋巴结阳性与阴性乳腺癌间差异有统计学意义，提示Kep_skewness具有预测淋巴结转移的潜能，但需更多研究验证。以乳腺癌原发病灶的DCE-MRI定量参数及其直方图预测淋巴结转移时，多参数模型可能比单参数更有价值。

2.5 其他 有学者[31]将逻辑回归分析用于DCE-MRI定量参数全域直方图鉴别乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)与DCIS伴微浸润(DCIS with microinvasion, DCIS-Mi)，发现Ktrans_mean、Ktrans_25-percentile、Ktrans_50-percentile、Ktrans_75-percentile、Ktrans_90-percentile、Kep_50-percentile、Kep_75-percentile、Kep_90-percentile、Vp_mean及Vp_75-percentile均可用于诊断DCIS-Mi，AUC均>0.80；联合变量逻辑回归模型的AUC最高(0.968)，其临界值、敏感度和特异度分别为2.152、0.962和0.947。

3 小结与展望

DCE-MRI定量参数及其直方图分析可用于分析乳腺癌的异质性。未来的关键挑战包括对大量患者的DCE-MRI定量参数及其直方图参数进行验证和标准化，并将其作为可靠的工具，以非侵入性描述和分类肿瘤异质性，使其成为能够用于临床的乳腺癌影像学标记物。