茵陈蒿汤药理作用研究新进展＊

李东辉，吴红伟，张淑娟，张育贵，李越峰△

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中药质量与标准研究重点实验室，甘肃 兰州 730000）

茵陈蒿汤是祖国医学名方之一，出自医学鼻祖张仲景《伤寒杂病论》，由茵陈蒿、栀子、大黄三味中药组成，具有清热利湿，保肝利胆之效。此方中以茵陈清热利湿，疏利肝胆为君，以栀子清泄三焦，并可退黄为臣，以大黄通利大便，导热下行为佐，三药相配，使湿热之邪从二便排泄，湿去热除，发黄自退。文章综合诸多文献对茵陈蒿汤药理作用研究进展进行归纳总结，为茵陈蒿汤的基础研究提供更多参考。

1 保肝利胆作用

1.1 对肝损伤保护作用

既往研究发现，茵陈蒿汤通过改善肝脂肪代谢、炎性反应减轻肝损伤[1-2]。近几年相续证实茵陈蒿汤治疗肝损伤主要与改善细胞纤维隔、脂质代谢、肠道菌群和线粒体功能失调等相关，其中茵陈蒿汤起护肝作用的主要成分包括：大黄蒽醌类成分及其代谢物、栀子的环烯醚萜类成分及其代谢物和西红花酸类[3--5]。

1.1.1 改善体内生化指标

研究发现[6]，在D-氨基半乳糖胺诱导大鼠急性肝损伤模型中，茵陈蒿汤的水提物相比于醇提物可明显降低甘油三酯（TG）及总胆红素（TBil）活性，实验结果也证实，醇提物在抗炎及抗氧化、降低丙二醛（MDA）含量效果显著。黄敏贤等[7]发现，给药期间此方能显著增加酒精性诱导脂肪肝大鼠模型中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，病情得到一定缓解。另外，王永宏等[8]发现，茵陈蒿汤呈剂量依赖性降低二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化血清中的谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)水平。也可防治四氯化碳(CCl4)所引起肝纤维化，降低白介素1β(IL—1β)基因表达，预防实质细胞的减少及假小叶的成型[9]。

1.1.2 对Nrf2/ ARE 信号通路的调节作用

闫广利等[10]，通过比较单用茵陈蒿汤与联合6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷、大黄酸对白酒—玉米油—吡唑和高脂饲料所诱导肝损伤模型大鼠的疗效差异发现，两者均能减少血清中ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）、TG、IV型胶原和肝中羟脯氨酸（HYP）、MDA、总胆汁酸（TBA）、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等含量（P＜0.01），其中在减少炎症和干预实质细胞作用以6,7-二甲氧基香豆素、京尼平苷与大黄酸间的不同配伍最为显著。另外，单用苓桂术甘汤以及与茵陈蒿汤联用均可刺激Nrf2/ ARE 信号通路活性使氧化应激反应中的关键因子Nrf2，人醌氧化还原酶1（NQO1），血红素加氧酶1（HO-1）水平升高（P＜0.05，P＜0.01），并缓解由高脂饲料法建立NASH 模型大鼠的氧化应激反应来降低肝组织炎性因子释放[11]。黄运德[12]发现在CCL4 诱导肝纤维化大鼠模型中，茵陈蒿汤可降低转化生长因子-β1（TGF-β1）及转化生长因子β 受体(TGFβR1) 的表达，其中血小板衍生生长因子PDGF-BB、β-PDGFR 和AST、ALT 的含量减少明显（P＜0.05），并可通过影响PDGF-BB、β-PDGFR 介导信号传导方式，抑制由CCl4 所引起的间质细胞病变历程[13]。

1.1.3 对凋亡因子影响

在白酒-玉米油-吡唑联合小剂量CCl4 诱导酒精性肝纤维化模型中，李木松等[14]发现茵陈蒿汤可下调大鼠肝脏组织中葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、半胱天冬酶-12 和半胱天冬酶-3 表达来发挥抗酒精性肝纤维化。另外，进一步证实[15]，3.5g·kg-1 茵陈蒿汤持续干预70d 可显著降低由乙醇灌胃诱导酒精性肝纤维化大鼠模型肝脏组织中的GRP78、真核起始因子2α（eIF2α）、Caspase-12mRNA 表达（P 均P＜0.05），并抑制内质网应激因子Caspase-12 介导细胞凋亡以达到保肝作用。冯雪姣[16]发现，12g(kg·d)-1 的茵陈蒿汤可通过上调肝卵圆细胞的表达，加快胶原蛋白淤积分解时速和肝星状细胞衰亡速度，对胆汁淤积性肝纤维化患者疗效显著。

1.1.4 对肠道菌群的调节作用

肠道大约有500 种不同的细菌种类和1014 种细胞，为人类最大的器官之一，近年来相续证实肠道菌群对肝调节有一定作用[17-19]，其中李自辉等[20]人发现，经茵陈蒿汤干预NAFLD 模型，大鼠甘油磷脂代谢、嘌呤代谢和谷胱甘肽代谢作用加强，16 种菌属有很大程度的回调，有益菌厚壁菌门、拟杆菌门等多样性失调有所改善（P＜0.05）。

1.2 利胆作用

作为多药耐药相关蛋白家族的MRP2，其的高表达会导致化疗药物出现疗效不佳的现状。一项研究[21]发现茵陈蒿汤可以通过加强胆囊收缩，调整MRP2-mRNA 表达，减少胆汁酸含量，通过减轻对组织细胞危害来改善梗阻性黄疸患者病情。茵陈蒿汤联合常规西医治疗腔镜胆囊切除术后患者可以显著降低血清淀粉酶含量和白细胞介素-8 (IL-8)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达[22]。也有实验证实，茵陈蒿汤可通过调节肝X 受体、胆固醇7-羟化酶（cyp7a1、cyp7b1）和hmgcr 途径使LXR 和HMGCR mRNA 表达增加，减少了合成胆汁脂质最主要BC从而缓解胆固醇结石患者病情，提示基于茵陈蒿汤具有促进胆石溶解和减少胆石形成的功能可作为一种新的预防药物[23]。12g·kg-1 茵陈蒿汤可显著增加胆汁淤积大鼠UGT1A1、胆盐输出泵、MRP2、OATP1A4 的表达，其中，牛磺胆酸钠共转移多肽（NTCP）、MDR1、BSEP、OCT1、有机阴离子转运多肽1A2（OATP1A2）等指标也显著升高（p＜0.01），还可通过调节Ⅱ期的主要代谢途径代谢酶和转运蛋白抑制异硫氰酸萘酯含量增加[24]。

2 保护胰腺作用

既往研究表明茵陈蒿汤保护胰腺与调节胰酶异常激活、炎症反应和内质网应激等有关[25-26]。近几年研究发现，茵陈蒿汤治疗胰腺病变与促进细胞凋亡和抑制p62-keap1-Nrf2 信号通路有关。茵陈篙汤干预胰腺癌细胞株（panc-1 细胞）24-96h，并通过MTT 法与TUNEL 染色检测发现，凋亡基因Bax 蛋白与BAX mRNA 表达阳性率随时间依赖性增加，但Bcl-2 蛋白表达呈现相反趋势，其中20ug·mL 剂量对panc-1 细胞抑制作用最强[27]。朱天红等[28]等发现，在5%牛磺胆酸钠诱导SAP 模型大鼠中，茵陈蒿汤通过抑制p62-keap1-Nrf2 信号通路使降低细胞自噬p62、keap1 和Nrf2 蛋白表达与血清淀粉酶(AMY)、ALT、GOT、TNF-α 和IL-1β 等含量，进而对胰腺起到保护作用。

3 抗炎作用

加味茵陈蒿汤可抑制湿热哮喘模型大鼠IL-6/STAT3 信号通路调控Thl/Th2 因子使白细胞介素4，5，6（IL4，IL5，I L6）表达 下调(P＜0.05)，IL2，IFN-γ 表达上调(P＜0.05)，并改善Thl/Th2 因子进而缓解气管炎症[29]。张鹏等[30]发现在OVA 与氢氧化铝所造哮喘模型中，此方与布地奈德联合可明显减少肺间炎性细胞因子IL-2、IL-6、IFN-γ、趋化因子CCL21 等的表达。王海伦[31]发现，茵陈蒿汤治疗非酒精性脂肪性肝病患者能够加速肝内M2 巨噬细胞分化，降低炎性因子的表达水平。在治疗老年急性梗阻性化腺性胆管炎实验中，陈汉广[32]发现，茵陈蒿汤联合经皮肝穿刺胆道引流术能加速降低患者血清ALT、AST、TBIU、DBIL 的含量(P＜0.05)。另外，对慢性结石性胆囊炎患者持续干预15d 后，可加速患者的胆囊的收缩率（52.78±3.18%），降低AST 与ALT 含量显著（P＜05），胆囊附近的平滑肌、神经细胞、ICC 细胞的连接方式和结构发生了一定的改变[33]。

4 其他作用

此外，茵陈蒿汤还对黄疸、降低溶血、降血脂、降血糖、减少血清胆红素等作用显著。刘天戟等[34]通过对高脂血症患者的生化指标，NO，脉搏波传导速度（PWV），动脉内膜中层厚度（IMT）等分析发现，茵陈蒿汤可显著阻止内膜极度氧化，促使胆固醇逆转运加速，减轻血管动脉硬，同时也发现，在肝外胆管结扎法建立大鼠OJ 模型中，此方可使AST、ALB、TB、TBA 生化指标显著降低，MRP 在肝组织中的蛋白表达显著升高[35]。发现孕前服用撒元红等[36]可以降低血清免疫球蛋白G（IgG）抗A 或抗B 的血型抗体效价，降低流产率与ABO 溶血（P＜0.05），降低血清胆红素浓度，减轻婴儿黄疸症状。刘浩[37]通过检测梗阻性黄疸模型大鼠血清生化指标发现，实验组ALT、AST、TBIL、DBIL 含量显著减少，转录激活因子6 (ATF6) 重组蛋白、GRP78 与葡萄糖调节蛋白78（GRP78）在肝细胞蛋白表达均降低，认为可能通过调节ATF6 层面表达相关，减轻ATF6 介导的ERS抑制肝细胞死亡。

5 小结与展望

茵陈蒿汤从创立以来就受历代医家广泛应用，具有保肝利胆、调节血脂、降血糖、保护胰腺组织、抗炎镇痛等作用，目前多集中在保肝利胆方面，临床上常用于治疗急性黄疸和急性肝损伤，在治疗肝损伤、黄疸急性和保护胰腺方面具有较大的开发利用价值。研究表明茵陈蒿汤对降“三高”具有显著效果，可以利用其优势探索一种新型的降 “三高”产品。此外茵陈蒿汤，在降低流产率与ABO 溶血方面的研究还处于初级间段，应值得更进一步的研究。茵陈蒿汤在治疗过程中普遍存在作用时间长和高剂量问题，在安全性检测方面存在缺陷，因此，后期对于茵陈蒿汤使用过程中剂量、疗效及疗程的相关性应作更进一步的研究，以确保复方应用安全、有效。