[3+2+1]反应合成1,3-噁嗪衍生物

2021-04-11 05:14
关键词:吡唑甲苯衍生物

范 威

(滁州城市职业学院 科研处,安徽 滁州 239000 )

噁嗪衍生物按照氮原子和氧原子的位置不同,可分为1,2-噁嗪[1]、1,3-噁嗪[2]、1,4-噁嗪[3](吗啉)三种不同的骨架(图1),是一类重要的医药母体结构.1,3-噁嗪具有抗癌、抗炎、抗抑郁[4]等活性,在三种噁嗪骨架中关注度最高.目前,国内外对1,3-噁嗪衍生物的研究日益深入,已发现了种类繁多的合成方法[5-6],并还在对这些合成方法进行持续创新.

图1 三种噁嗪骨架

Novák 课题组[7]利用铜催化2-乙腈的氧化环封闭和碳芳基化过程,生成了1,3-噁嗪衍生物.该反应的缺点是时间过长(图2[a]).唐翔鹰课题组[8]在路易斯酸催化下,通过N-甲苯磺酰腙和邻醌甲基化物的[4 +2]环加成反应,合成1,3-噁嗪衍生物.该反应的缺点是产率低(图2[b]).纪顺俊课题组[9]利用钯催化的串联芳烃/炔烃环化反应,实现了芴-苯并1,3-噁嗪衍生物的合成.该反应的缺点是需要氧气条件(图2[c]).Osyanin 课题组[10]通过邻醌甲基化物和氨基醚的偶氮-Diels-Alder 反应,构建了1,3-噁嗪骨架.该反应的缺点是原料不易制备(图2[d]).

图2 合成1,3-噁嗪衍生物

本课题组选用1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物为原料,以醋酸为溶剂,通过[3+2+1]反应,合成了6 例1,3-噁嗪衍生物,拓展了室温条件下该衍生物的合成(图3).

图3 合成1,3-噁嗪衍生物

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:核磁共振仪;熔点仪;红外仪;质谱仪;单晶衍射仪.

试剂:1-芳基-5-氨基吡唑;芳酮醛水合物;醋酸.

1.2 合成方法

将1-芳基-5-氨基吡唑(1.0 mmol)、芳酮醛水合物(2.0 mmol)、醋酸(2.0 mL)加入到10.0 mL 试管中,室温条件下充分搅拌.反应完全后,抽滤,重结晶,最终得到1,3-噁嗪衍生物.

1.3 表征分析

((4R,6S)-3-甲基-1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基)双((4-溴苯基)甲酮)(3a):白色固体;熔点:202~203 ℃;红外(ν,cm-1):1 334,1 398,1 453,1 508,1 599,1 687,1 703,3 266;质谱(ESI):C26H20Br2N3O3,581.985 1 [M+H]+;found:581.985 0.

((4R,6S)-3-环丙基-1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基)双((4-溴苯基)甲酮)(3b):白色固体;熔点:234~236 ℃;红外(ν,cm-1):1 336,1 391,1 452,1 517,1 590,1 676,1 690,3 257;质谱(ESI):C28H22Br2N3O3,608.000 7[M+H]+;found:608.000 1.

((4R,6S)-1,3-二苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4,6-二基)双((4-溴苯基)甲酮)(3c):白色固体;熔点>300 ℃;红外(ν,cm-1):1 330,1 397,1 452,1 507,1 596,1 688,1 701,3 260;质谱(ESI):C31H22Br2N3O3,644.000 7 [M+H]+;found:644.000 2.

((4R,6S)-3-甲基-1-(对甲苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基)双((4-氯苯基)甲酮)(3d):白色固体;熔点:210~211 ℃;红外(ν,cm-1):1 331,1 390,1 450,1 513,1 590,1 672,1 694,3 250;质谱(ESI):C27H22Cl2N3O3,506.103 8 [M+H]+;found:506.102 9.

((4R,6S)-3-甲基-1-(对甲苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基)双(间甲苯基甲酮)(3e):浅粉红色固体;熔点:197~199 ℃;红外(ν,cm-1):1 320,1 395,1 454,1 517,1 608,1 677,1 702,3 273;质谱(ESI):C29H28N3O3,466.213 1 [M+H]+;found:466.213 5.

((4R,6S)-3-甲基-1-(对甲苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基)双((2-甲氧基苯基)甲酮)(3f):白色固体;熔点:195~197 ℃;红外(ν,cm-1):1 322,1 390,1 455,1 517,1 599,1 673,1 692,3 267;质谱(ESI):C29H28N3O5,498.202 9 [M+H]+;found:498.202 0.

2 结果与讨论

2.1 底物拓展

从对溴苯甲酰甲醛水合物(2a)出发,在醋酸作溶剂,室温条件下,考查1-芳基-5-氨基吡唑(1)的多样性.如图4 所示,当R 依次是甲基、环丙基、苯基时,相应的1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c 的产率为77%~82%.

图4 合成1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c

从1-对甲苯基-3-甲基-5-氨基吡唑(1d)出发,在醋酸作溶剂,室温条件下,考查芳酮醛水合物(2)的多样性.如图5 所示,Ar2由吸电子取代基(4-ClPh)调整为给电子取代基(3-MePh 和2-MeOPh),也能生成相应的1,3-噁嗪衍生物3d、3e 和3f.

2.2 单晶测试

培养了3d 的单晶.图6 为3d 的分子结构图.

图6 3d 的分子结构图

2.3 代表性谱图

化合物3a 总计有19 个氢.如图7 所示,氢谱(400 MHz,DMSO-d6)中当δ 为7.262~8.075 时总计13个氢,均为芳基上的氢.当δ 为5.910~6.563 时总计3 个氢,为1 个N—H 上的氢和2 个C—H 上的各1个氢.在δ=2.000 处有三个氢,为甲基上的氢.

图7 3a 的氢谱

化合物3a 有20 个非对称碳.如图8 所示,碳谱(100 MHz,DMSO-d6)中在δ 为196.9、191.9 处的碳为羰基的碳,在δ=13.7 处的碳为甲基的碳,其余碳的化学位移与该化合物一一对应.

图8 3a 的碳谱

2.3 反应机理

如图9 所示,氨基吡唑(1)与芳酮醛水合物(2)通过亲核取代生成中间体A,中间体A 与芳酮醛水合物(2)经亲核取代生成中间体B,中间体B 脱水生成中间体C,中间体C 通过1,2-加成生成1,3-噁嗪衍生物(3).

图9 反应机理

3 结论

从1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物出发,在醋酸条件下,通过[3+2+1]反应,合成了6 例1,3-噁嗪衍生物,拓展了室温条件下该衍生物的合成.

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