[3+2+1]反应合成1,3-噁嗪衍生物

范 威

（滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000 ）

噁嗪衍生物按照氮原子和氧原子的位置不同，可分为1,2-噁嗪[1]、1,3-噁嗪[2]、1,4-噁嗪[3]（吗啉）三种不同的骨架（图1），是一类重要的医药母体结构.1,3-噁嗪具有抗癌、抗炎、抗抑郁[4]等活性，在三种噁嗪骨架中关注度最高.目前，国内外对1,3-噁嗪衍生物的研究日益深入，已发现了种类繁多的合成方法[5-6]，并还在对这些合成方法进行持续创新.

图1 三种噁嗪骨架

Novák 课题组[7]利用铜催化2-乙腈的氧化环封闭和碳芳基化过程，生成了1,3-噁嗪衍生物.该反应的缺点是时间过长（图2[a]）.唐翔鹰课题组[8]在路易斯酸催化下，通过N-甲苯磺酰腙和邻醌甲基化物的[4 +2]环加成反应，合成1,3-噁嗪衍生物.该反应的缺点是产率低（图2[b]）.纪顺俊课题组[9]利用钯催化的串联芳烃/炔烃环化反应，实现了芴-苯并1,3-噁嗪衍生物的合成.该反应的缺点是需要氧气条件（图2[c]）.Osyanin 课题组[10]通过邻醌甲基化物和氨基醚的偶氮-Diels-Alder 反应，构建了1,3-噁嗪骨架.该反应的缺点是原料不易制备（图2[d]）.

图2 合成1,3-噁嗪衍生物

本课题组选用1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物为原料，以醋酸为溶剂，通过[3+2+1]反应，合成了6 例1,3-噁嗪衍生物，拓展了室温条件下该衍生物的合成（图3）.

图3 合成1,3-噁嗪衍生物

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：核磁共振仪；熔点仪；红外仪；质谱仪；单晶衍射仪.

试剂：1-芳基-5-氨基吡唑；芳酮醛水合物；醋酸.

1.2 合成方法

将1-芳基-5-氨基吡唑（1.0 mmol）、芳酮醛水合物（2.0 mmol）、醋酸（2.0 mL）加入到10.0 mL 试管中，室温条件下充分搅拌.反应完全后，抽滤，重结晶，最终得到1,3-噁嗪衍生物.

1.3 表征分析

（（4R,6S）-3-甲基-1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）双（（4-溴苯基）甲酮）(3a)：白色固体;熔点:202～203 ℃;红外（ν,cm-1）:1 334,1 398,1 453,1 508,1 599,1 687,1 703,3 266;质谱(ESI):C26H20Br2N3O3,581.985 1 [M+H]+;found:581.985 0.

（（4R,6S）-3-环丙基-1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）双（（4-溴苯基）甲酮）(3b)：白色固体;熔点:234～236 ℃;红外（ν,cm-1）：1 336,1 391,1 452,1 517,1 590,1 676,1 690,3 257;质谱(ESI):C28H22Br2N3O3,608.000 7[M+H]+;found:608.000 1.

（（4R,6S）-1,3-二苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4,6-二基）双（（4-溴苯基）甲酮）（3c）：白色固体;熔点>300 ℃;红外（ν,cm-1）:1 330,1 397,1 452,1 507,1 596,1 688,1 701,3 260;质谱（ESI）:C31H22Br2N3O3,644.000 7 [M+H]+;found:644.000 2.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（对甲苯基）-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）双（（4-氯苯基）甲酮）（3d）：白色固体;熔点:210～211 ℃;红外（ν,cm-1）:1 331,1 390,1 450,1 513,1 590,1 672,1 694,3 250;质谱（ESI）:C27H22Cl2N3O3,506.103 8 [M+H]+;found:506.102 9.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（对甲苯基）-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）双（间甲苯基甲酮）（3e）：浅粉红色固体;熔点:197～199 ℃;红外（ν,cm-1）:1 320,1 395,1 454,1 517,1 608,1 677,1 702,3 273;质谱（ESI）:C29H28N3O3,466.213 1 [M+H]+;found:466.213 5.

（（4R,6S）-3-甲基-1-（对甲苯基）-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-d][1,3]噁嗪-4,6-二基）双（（2-甲氧基苯基）甲酮）（3f）：白色固体;熔点:195～197 ℃;红外（ν,cm-1）:1 322,1 390,1 455,1 517,1 599,1 673,1 692,3 267;质谱（ESI）:C29H28N3O5,498.202 9 [M+H]+;found:498.202 0.

2 结果与讨论

2.1 底物拓展

从对溴苯甲酰甲醛水合物（2a）出发，在醋酸作溶剂，室温条件下，考查1-芳基-5-氨基吡唑（1）的多样性.如图4 所示，当R 依次是甲基、环丙基、苯基时，相应的1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c 的产率为77%～82%.

图4 合成1,3-噁嗪衍生物3a、3b 和3c

从1-对甲苯基-3-甲基-5-氨基吡唑（1d）出发，在醋酸作溶剂，室温条件下，考查芳酮醛水合物（2）的多样性.如图5 所示，Ar2由吸电子取代基（4-ClPh）调整为给电子取代基（3-MePh 和2-MeOPh），也能生成相应的1,3-噁嗪衍生物3d、3e 和3f.

2.2 单晶测试

培养了3d 的单晶.图6 为3d 的分子结构图.

图6 3d 的分子结构图

2.3 代表性谱图

化合物3a 总计有19 个氢.如图7 所示，氢谱（400 MHz,DMSO-d6）中当δ 为7.262～8.075 时总计13个氢，均为芳基上的氢.当δ 为5.910～6.563 时总计3 个氢，为1 个N—H 上的氢和2 个C—H 上的各1个氢.在δ=2.000 处有三个氢，为甲基上的氢.

图7 3a 的氢谱

化合物3a 有20 个非对称碳.如图8 所示，碳谱（100 MHz,DMSO-d6）中在δ 为196.9、191.9 处的碳为羰基的碳，在δ=13.7 处的碳为甲基的碳，其余碳的化学位移与该化合物一一对应.

图8 3a 的碳谱

2.3 反应机理

如图9 所示，氨基吡唑（1）与芳酮醛水合物（2）通过亲核取代生成中间体A，中间体A 与芳酮醛水合物（2）经亲核取代生成中间体B，中间体B 脱水生成中间体C，中间体C 通过1,2-加成生成1,3-噁嗪衍生物（3）.

图9 反应机理

3 结论

从1-芳基-5-氨基吡唑和芳酮醛水合物出发，在醋酸条件下，通过[3+2+1]反应，合成了6 例1,3-噁嗪衍生物，拓展了室温条件下该衍生物的合成.