热射病相关肾脏损伤的机制及研究进展

何嘉骐，倪 军，张 静

热射病是严重危及生命的一种疾病。由于气候变化，死于热射病的人数正在逐年增加，预计到本世纪50年代，每年因该病死亡的人数将比现在增加近2.5倍。热射病具有临床症状重、进展快、死亡率高的特点，据目前研究表明，热射病是由高热、高湿度的环境因素及高代谢因素决定的，在上述因素的影响下，热射病患者的核心温度将升高至40℃或更高，如果不及时采取措施，热射病患者还会出现全身性炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）、 弥 散 性 血 管 内 凝 血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC），甚至是多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）。肾脏是热射病多器官功能障碍的重要靶器官，已有研究表明AKI是热射病的早期特征，它是由多种因素引起的，包括直接热损伤、横纹肌溶解以及由于肾低灌注导致的炎症反应综合征等等。肾脏是人体的重要器官，除了能排泄新陈代谢所产生的废物外还具有如维持体液和电解质稳定、维持细胞外液容量、分泌许多重要的激素、调节血液pH值和血压等许多重要的功能，因此研究热射病对肾脏损伤的机制对于热射病的临床治疗和预后有着重要的意义。

1 热射病概述

热射病是一种重度中暑。到目前为止，热射病还没有一个被人们普遍接受的定义，全世界最常用的热射病定义是Bouchama[1]提出的，Bouchama将热射病定义为核心体温高于40℃，并伴有皮肤干热和中枢神经系统异常，如神志不清、抽搐或昏迷的一种疾病。并且，热射病是一种与全身炎症反应相关的高热形式，导致出现以脑损伤为主的多器官功能障碍综合征。热射病是由于暴露在高温环境中或剧烈运动后所引起的一种严重热损伤，可根据是否剧烈运动可以将热射病分为两种，一种是运动型热射病，比如运动员、士兵等健康人群在进行过剧烈的体力活动后发生；另一种是非运动性热射病，是患有肥胖症、糖尿病、高血压、心脏病、肾脏疾病、痴呆症和酗酒等疾病的老弱人群在低水平的体力活动中发生[2]。

多器官功能障碍是热射病的标志，在此疾病过程中最常受到影响的器官包括胃肠道、肾脏、心脏、肺和中枢神经系统等[3]。这在临床上通常表现为DIC、AKI、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征等。热射病应当尽早进行治疗以改善患者的预后，包括主动降温、液体复苏和支持性治疗等[4]。

近年来，随着全球温度上升，国内外对于热射病机制的研究越发受到重视。Bouchama[1]等人认为热射病是由热环境引起的多器官衰竭的一种状态。当体温升高时，活跃的交感神经皮肤血管扩张会增加皮肤的血流量，并引发大量出汗。皮肤血管扩张导致血管内容量相对减少，导致热晕厥，并且随着盐和水的进一步流失引起体温调节失衡，随后由于中心循环向皮肤和肌肉的分流，内脏灌注减少，导致器官衰竭。Tsai[5]等人的研究表明， 几乎所有细胞在热休克等应激条件下会产生如热休克蛋白（Heat Shock Proteins，HSPs）的蛋白质家族，增加热休克蛋白水平，如HSP70，对于机体获得耐热性是至关重要的。此外，热应激时HSP70的大量表达可以保护机体器官的功能，降低死亡率。被动热暴露引起的体温升高使得内毒素从肠粘膜向体循环渗漏，并且引起白细胞介素-1或白细胞介素-6等炎性因子进入体循环[6]，这会导致白细胞和内皮细胞过度激活，表现为各种细胞因子和高迁移率族蛋白1(High Mobility Group Protein 1，HMGB1)的释放，这些过程共同导致了SIRS[7]。并且，由于巨核细胞对高温的敏感性，热暴露还会抑制血小板从骨髓中释放，从而引起凝血系统激活和纤维蛋白形成，在临床上表现为DIC。但是，热射病引起全身炎症反应以及多器官损伤的机制仍然需要大量的研究来揭示，发病率的逐年上升，应该引起人们足够的重视。

2 热射病相关肾脏损伤

热射病和肾功能障碍之间的联系早已被人们认识到，一项动物实验表明[8]在热射病动物模型中，直接细胞毒性、代偿期初期血管收缩引起的缺血性损伤、低血容量和血管损伤等机制会导致AKI的发生。并且进一步对这些热射病动物的肾脏进行组织学评估后显示，在肾脏组织中发生了中度到重度的间质和肾小球充血、间质出血和轻度到重度的肾小管变性和坏死。而大量横纹肌溶解产生过量的肌红蛋白，则可导致进一步的肾损伤[3]。也有证据表明，AKI本身代表了一种促炎症状态，白细胞和肾小管细胞在受损的肾脏中会释放细胞因子，这些细胞因子被认为是启动和加重肾脏损伤的重要组成部分[9，10]。而最近的研究结果显示，白细胞介素-6通过一种损伤性炎症反应促进AKI的早期发展，在AKI的发展中起着关键性的作用[11]，Nechemia-Arbely 等人认为这可能与肾小管细胞的反式信号转导和STAT3有关[9]。热射病引起的严重AKI死亡率很高[12]，值得通过大量实验来深入研究。最近新发现的一些AKI的生物标志物，比如中性粒细胞明胶酶 相 关脂 钙 蛋白（Neutropil Gelatinase-Associated Lipocalin,NGAL），该类标志物的发现为研究热应激实验中的肾脏提供了一种更为敏感和特异的方法，为我们对热射病相关肾损伤的研究提供便利[13]。

2.1 电解质紊乱 距今为止，许多实验都揭示了运动性热射病AKI患者的电解质异常情况。Vanholder等人认为体温过高、高磷血症、低钙血症、高钾血症和酸中毒是广泛骨骼肌损伤患者的重要异常指标[14]。Satirapoj 等人认为低磷血症、低钠血症、低钙血症和低钾血症在运动性热射病患者中非常常见[15]。Tucker等人也认为在典型的热射病患者中，几乎所有病例中均出现低钠血症、低钾血症、低钙血症、低镁血症和低磷血症[16]。

重度热射病的初期就可以观察到低磷血症[17]。Satirapoj等人认为低磷血症是热射病患者肾磷酸盐丢失的结果[15]。而一过性低磷血症和过度通气在热暴露的过程中可以直接刺激呼吸中枢，这在临床上表现为呼吸加快[18]。

低钾血症在热射病中也很常见，过去的研究显示，钾耗竭会导致过度通气、热相关出汗、低血容量和热相关肾损伤。实验动物在肾缺血的初始阶段就会从尿中排出大量的钾[19]。大量报告也显示大多数热射病患者入院时就出现AKI，而且出现低钾血症的同时常常伴有高尿镁，这可能是由于钾的消耗使得肾脏对镁离子的重吸收减少[20]。对于运动性热射病患者而言，体内电解质的异常会导致细胞内外离子分布紊乱，细胞膜的通透性也会发生改变，并且，细胞内有毒物质集聚，会加速肾小管上皮细胞的凋亡，从而造成肾损伤。

2.2 横纹肌溶解症 运动性热射病引起的非创伤性横纹肌溶解比较常见，其中最严重的并发症之一就是AKI，发病率可高达50%，并且可能会危及生命[21]。在极端炎热和潮湿的环境下或从事剧烈的体力活动后，伴随着大量的横纹肌溶解，很快即可引起AKI[22]，这是多种因素综合作用的结果，包括直接肾小管毒性、循环血管收缩剂引起的缺血、交感神经系统的激活、抗利尿激素和肾素-血管紧张素系统的活跃等[23]。对于这种横纹肌溶解症的患者除了快速身体降温外，最重要的就是迅速补充体液。然而，一旦肾损害加重，就需要肾脏替代治疗来控制高钾血症、液体超载和尿毒症[24，25]。只要没有肾功能衰竭，这种横纹肌溶解症导致的AKI的预后通常是好的，患者的长期存活率接近80%，而且大多数患者通常都能完全恢复肾功能[26]。一项研究显示横纹肌溶解后的低钾血症可能会加速肾功能恶化，造成急性肾功能衰竭（Acute Renal Failure，ARF），该研究还认为改善患者的低钾血症，可以预防横纹肌溶解症和ARF[27]。但是这一机制尚不明确，Knochel[28]等人推测，在运动过程中，肌肉灌注量通常会增加，这和骨骼肌钾的释放有一定的关系，由于细胞中钾的过度消耗，从而导致肌肉血液量的减少和横纹肌溶解。

2.3 炎症反应 最近几年的研究表明，热暴露之后机体内过度的炎症反应是多器官功能障碍的一项重要原因，而肾脏则是其中最易受累的脏器之一[29]。Hung[30]等人发现在热射病动物模型中，热暴露可引起循环中肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）等炎性因子水平升高，并伴有多个器官功能的损害。还有研究表明肾脏的系膜细胞和肾小管细胞也可以表达TNF-α和IL-6，它们是炎症反应中常见的细胞因子[31]。TNF-α不仅可以启动炎症反应、刺激IL-6等炎性因子的释放，并且能够破坏肾小球内皮细胞的多糖包被，使得白细胞黏附力和血管通透性的增强。而 IL-6的水平则往往体现了疾病的严重程度[32，33]。Peng N[34]等人研究了热暴露处理后的实验动物发现，这些动物的肾脏组织中髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、TNF-α、IL-6 水平仍持续升高，24 h 到达最高值，72 h后逐渐恢复正常，这和肾脏功能及形态损害的变化趋势保持一致。这说明，中性粒细胞激活和TNF-α和IL-6过度表达是热射病肾损伤的重要机制。

3 热射病相关肾损伤的治疗措施

3.1 液体复苏治疗 热射病的患者具有相当高的死亡率和较差的长期预后[35]。液体复苏是所有热射病患者需进行的首要干预措施。正常人最大出汗速率为1.5 L/h，热射病患者出汗率是正常人的2倍，造成脱水和电解质流失，未经治疗的低血容量性休克可导致患者微血管灌注不足和缺氧，进而导致多器官功能衰竭，而且体液的丢失量应在24 h内得到补充，总缺水量要缓慢而稳定地得到纠正，大约在第一个3～6 h内补充患者总缺水量的一半，其余的在接下来的6～9 h内得到补充[36]。而且在液体复苏治疗中要密切监测电解质水平，这可以反过来指导液体复苏的策略。研究还表明液体复苏时晶体液要优先于胶体液，而且过量的胶体液会导致DIC[37]。但是，也有研究显示胶体液中的高渗羟乙基淀粉（Hydroxyethyl Starch，HES）的补液效果要优于晶体液[38]。不同阶段的复苏策略对于热射病预后起着决定性的作用，而且这些策略同样因人而异。

3.2 肾脏替代治疗 连续性肾脏替代疗法（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）可以减少炎症反应，清除有毒代谢物，纠正水、电解质和酸碱失衡紊乱，维持体内平衡[39]。Chen GM[40]等人的一项回顾性研究分析了CRRT联合常规治疗与单纯常规治疗对入院时、入院后第3、5、7天的体温下降、存活率、血气分析、血电解质、酶及肾功能指标等常规血液指标和急性生理与慢性健康评分-2（Acute Physiology,Age and Chronic Health Evaluation -II，APACHE-II）的影响。结果显示在接受CRRT治疗的患者比只接受常规治疗的患者的存活率要高得多。CRRT能更有效地降低体温，抑制炎性级联反应，降低血清有毒代谢物浓度，更快地纠正水电解质紊乱，减轻酸碱失衡，维持体内平衡，降低死亡率。在严重热射病的救治中发挥着不可替代的作用[41]。

4 小结与展望

随着全球平均温度的提高，热射病的发病率和死亡率也在逐年上升，给个人和社会带来了巨大的损失。长期暴露在炎热的环境中，特别是户外工作者，很容易增加患热射病的风险。虽然近些年来人们已经开始重视热射病，但是热射病的诊断、病理生理学、危险因素、发病机制、治疗和恢复等方面在科学界和医疗界仍存在许多争议，仍然需要人们的不断探索。