达比加群酯与华法林治疗老年非瓣膜性房颤患者的有效性及安全性

薛 琳 陈 炅

郑州大学第五附属医院急诊科，河南郑州 450052

心房颤动是临床上最常见的心律失常，房颤时心房失去正常的节律性机械收缩，左房血流在舒张期出现明显的流速下降，导致纤溶、凝血功能失衡，增加血栓形成的风险，因此房颤患者需使用抗凝药物来降低栓塞事件的发生率[1]。华法林是经典的抗凝药物，可以有效降低房颤患者血栓栓塞发生风险，但是因为使用华法林会引起不良反应，导致出血事件发生率较高，且需要频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），易与多种药物及食物发生相互作用[2]，近年来新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）在临床的逐渐广泛应用[3]，NOACs包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、贝曲西班和依杜沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯[4]，其中直接凝血酶抑制剂达比加群酯在临床应用较为广泛，对房颤患者的抗凝作用及对栓塞的预防作用，已得到大型临床研究证实[5]。本研究比较达比加群酯与华法林在非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从郑州大学附属第五医院2019年7月至2020年7月收治的非瓣膜性房颤患者中选入120例进行回顾性研究，按治疗方式分组，达比加群酯组60例，设为观察组；华法林组60例，设为对照组。

纳入标准：①患者均满足《2020年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南》中房颤诊断标准[6]；②无瓣膜性心脏病；③无凝血功能异常；④年龄≥60岁。排除标准：①既往有该类药物过敏史；②6个月内急性大出血、心脑血管事件、严重外伤、大手术；③未得到有效控制的高血压患者（收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg）；④血液系统疾病或恶性肿瘤患者；⑤肝功能异常的患者（丙氨酸转氨酶高于正常值2倍）；⑥肾功能异常的患者（肌酐清除率低于30 mL/min）。

研究组男32例，女28例，年龄62 ～ 79岁，平均（69.5±1.5）岁，房颤类型：41 例阵发性，14 例持续性，5 例永久性。对照组男26例，女34例，年龄60 ～ 77岁，平均（68.4±1.2）岁，房颤类型：39 例阵发性，17 例持续性，4例永久性。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

达比加群酯组患者服用达比加群酯（泰毕全，上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20171036，规格：150mg×10 粒），150 mg/次，2次/d；华法林组患者服用华法林钠片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314）治疗，根据国际标准化比值（INR）调整剂量，令INR维持在2 ～ 3之间。

1.3 观察指标及评价标准（括号内为参考范围）

观察记录患者缺血性卒中、出血性卒中、颅外出血、下肢静脉栓塞等、短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）等不良事件的发生情况，取静脉血测定凝血指标血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）（8.8 ～ 13.8s）、INR（0.8 ～ 1.2）、凝 血 酶 原 活 动 度（prothrombin activity，PT%）(80% ～ 150%）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）（26 ～ 40 s）、纤 维 蛋 白 原（fibrinogen，FIB）（2 ～ 5 g/L）、凝 血酶 时 间（thrombin time，TT）（10 ～ 18s）、D-二 聚体（D-Dimer，DD）（0 ～ 1 mg/L）、纤 维 蛋 白 降 解产 物（fibrin degradation products，FDP）（0 ～ 5.0 mg/L）、血 小 板 平 均 容 积（mean platelet volume，MPV）（6.0 ～ 11.5 fL）、血小 板计 数（platelet count，PLT）（100×109/L ～ 300×109/L)，并进行比较。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行分析，计量资料以（）表示，采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能比较

达比加群酯组PT低于华法林组，PLT高于华法林组，差异有统计学意义（P＜0.05）；达比加群酯组PT%、APTT、TT、DD低于华法林组；达比加群酯组INR、FIB、FDP、MPV高于华法林组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 达比加群酯组与对华法林组凝血指标比较

2.2 两组不良事件发生率比较

达比加群酯组出血性卒中0例、下肢静脉栓塞2例、颅外出血发生率2例低于华法林组出血性卒中1例、下肢静脉栓塞3例、颅外出血发生率5例，差异无统计学意义（P＞0.05）。达比加群酯组缺血性卒中9例、TIA事件4例高于华法林组缺血性卒中4例、TIA事件0例，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良事件发生率比较[n（%）]

3 讨论

非瓣膜性房颤指无人工瓣膜置换或修补、风湿性心脏病的患者出现的心房颤动，易引发栓塞、卒中等严重并发症，且发病率、死亡率较高[7]。NOACs物针对单个凝血因子发挥抗凝作用，在凝血级联反应中有特异性靶标，可预测个体剂量反应效应[8]，因此有药物药代动力学稳定、可以固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、和药物及食物相互作用少、安全性良好等优点。达比加群酯是一种新型合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，在肝脏和血浆水解后转变为达比加群。达必加群是直接、竞争性、可逆性的强效凝血酶抑制剂，可特异、可逆的阻断凝血酶，从而阻断凝血“瀑布反应”，进而预防血栓形成[9]。达比加群酯在体内生物利用度为6% ～ 7%，血浆蛋白结合率约35%，肾清除率达80%[10]。

本研究显示，经达比加群酯方案治疗后PT、PLT、PT%、APTT、TT、DD、INR、FIB、FDP、MPV，具有稳定的抗凝效果，优于华法林，达比加群酯组出血率、下肢静脉栓塞低于华法林组，缺血性卒中率、TIA率高于华法林组。RE-LY实验表明，达比加群酯在预防非瓣膜性房颤患者脑卒中时，和华法林无统计学意义，但出血风险较低，安全性优于华法林[11]，与本研究结论相同。指南推荐对需要口服抗凝药物的房颤患者，根据临床净获益证据，大多数患者应优先考虑NOACs；当患者INR控制不良、不能进行INR监测或有药物不良反应时，NOACs可作为华法林的替换药物；对CHA2DS2-VASc评分≥2患者使用NOACs或华法林，NOACs和华法林同等地位；对严重肾损害（CrCl＜30 ml/min）患者不推荐使用NOACs[12]。尽管NOACs有诸多优势，在非瓣膜性房颤患者中的有效性和安全性也得到大型随机对照试验的证实，但仍有一些临床情况下被限制或禁忌使用：①所有NOACs都未被批准可用于孕妇、婴儿和儿童；②不推荐用于中重度二尖瓣狭窄和机械瓣膜置换术后的患者[13]；③在一些高血栓栓塞状态下（如恶性疾病或抗磷脂综合征）也不推荐用NOACs[14]。

近年来达比加群酯的拮抗剂研究也趋于成熟，当患者出现致命性出血等不良事件时可及时逆转达比加群酯的抗凝作用。依达赛珠单抗（idarucizumab）是一种人源化单克隆抗体片段，可逆转达比加群酯的抗凝活性，与达比加群酯的结合活力是凝血酶的近350 倍，因而有快速逆转作用，idarucizumab 的结构与凝血酶类似，但并不会与凝血酶的底物结合，因此在逆转达比加群酯抗凝作用的同时不会激活凝血因子，也不会促使纤维蛋白原转化成纤维蛋白或促血小板聚集[15]。2015年FDA批准idarucizumab用于急诊/紧急外科操作和危及生命或无法控制的出血。idarucizumab 的推荐剂量为5 g，由两瓶规格为2.5 g/50 ml提供，两瓶间隔时间不超过15 min。2017年NEJM上公布的RE-VERSEAD Ⅲ期临床试验结果表明，应用idarucizumab可快速、完全、持续逆转达比加群的抗凝作用[16-18]。

本研究结果显示达比加群酯的抗凝效果优于华法林，且不良事件发生率较华法林低，安全性高，对于华法林依从性差、高出血尤其高颅内出血风险患者推荐NOACs，对于正在服用华法林、对药物耐受性好、愿意凝血监测且INR控制较好的或严重肝肾功能不全者可继续服用华法林。

综上，达比加群酯在非瓣膜性心房颤动患者的抗凝治疗中疗效肯定，安全性高，值得推广应用。