抗氧化治疗在黄褐斑中的应用

李嘉萍, 任英云, 李其林,2

1.前海人寿广州总医院皮肤科，广东 广州 511300;2. 暨南大学附属广州红十字会医院，广东 广州 510220

黄褐斑是一种色素过度沉着疾病，好发于面部，以日晒部位为主，较少见于颈部和前臂。黄褐斑可发生在所有种族和人群中，患病率约为1%～50%，特别是拉丁美洲、亚洲等特定区域人群有较高患病率[1]，是临床常见皮肤病。

紫外线照射是黄褐斑形成的主要因素之一。黄褐斑具有光老化的特征，其组织病理学特征与光老化皮肤的特征重叠，如基底膜改变、血管形成增加和肥大细胞计数增加等[2]。性激素紊乱，特别是由于雌激素、孕酮和黑素细胞刺激激素等升高，50%～70%的孕妇都会引起黄褐斑，甚至经常服用避孕药导致的性激素紊乱也易患黄褐斑[3]。除此之外，遗传易感性也被认为是导致黄褐斑的主要原因之一，约一半患者有家族性黄褐斑病史[4]。

黄褐斑发病机理尚未完全明了。近年来，人们认识到非编码RNA、氧化应激等因素一定程度影响黄褐斑的形成[5]。抗氧化治疗黄褐斑已有较多报道[6-8]，治疗手段主要是抗氧化药物谷胱甘肽、维生素C、中药药剂等单独使用或与激光微针等联用，治疗效果显著，且安全性高。本文针对氧化应激与黄褐斑形成及治疗进行综述，旨在增加人们对黄褐斑的进一步认识，有助于临床诊疗。

1 氧化应激在黄褐斑形成中的作用

正常情况下，细胞内ROS的产生和清除处于微妙的动态平衡中。当皮肤暴露在紫外光过长时间或者过于强烈的照射时，细胞氧化应激失衡，导致色素积累，直接影响黄褐斑的形成。NO是角质形成细胞响应UVB辐射而产生的旁分泌因子之一。多项研究表明，NO在诱导黑色素生成中起着至关重要的作用。NO与鸟嘌呤环化酶(GC)等含血红素的蛋白直接相互作用并激活其活性，从而诱导环状鸟苷单磷酸(cGMP)的产生，刺激酪氨酸酶(tyrosinase，TYR)和酪氨酸相关酶1(tyrosinase-related protein 1,TYRP1)表达量及活性增加，直接增加黑素生成[9]。UVA通过内源性发色团(包括卟啉、黄素、蝶呤)介导的光敏反应诱导ROS产生，导致氧化性碱基损伤和DNA链断裂，形成DNA光氧化损伤[10]。DNA光损伤激活肿瘤抑制因子p53，导致p53靶基因的表达增加并开始了DNA修复。p53靶标之一是促黑素皮质激素(POMC)基因，该基因编码α-黑素细胞刺激激素(ɑ-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的前体肽，在紫外线照射后，其表达量上升，导致黑素增加[11]。除此之外，反复暴露于紫外线环境下，簇蛋白、NRF2等氧化应激的生物传感器蛋白表达量上升，影响细胞内的氧化应激活动[12-13]。

临床已发现黄褐斑患者中多种氧化标记物及酶有一定的升高。Vikrant 等[14]发现与对照组相比，黄褐斑患者的血清丙二醛、超氧化物歧化酶和血谷胱甘肽水平明显增高，氧化应激增加。陈荣等[15]也指出氧化应激因素在黄褐斑发病过程中具有重要意义。吴艳华等[16]通过中药配合氦氖激光提高黄褐斑患者抗氧化能力，降低体内NO水平，黄褐斑症状得到清除或改善，说明黄褐斑患者氧自由基与患者病情和治疗效果密切相关。

2 抗氧化治疗在黄褐斑中的应用

目前，临床针对氧化应激治疗黄褐斑已取得了初步进展，谷胱甘肽、中药、维生素C等通过调节患者体内氧化应激水平，从而达到淡化色斑，减少色素沉着的效果。

2.1 谷胱甘肽

谷胱甘肽是常见的抗氧化多肽，增强人体免疫功能。在黑素合成过程中，当有半胱甘酸或谷胱甘肽存在的条件下，黑素前体物质多巴醌与其反应最终生成苯丙氨酸，而不是颜色更深的黑素[17]，增加细胞内谷胱甘肽的含量有利于减少黑素的生成。同时其通过活巯基与自由基结合，清除NO等氧化自由基，减少ROS增加导致的黑素积累。除此之外，其竞争性结合酪氨酸酶的铜离子导致酶失活，降低黑素合成[18]。

多种药物联合谷胱甘肽治疗黄褐斑已取得较好的效果。杨亚鹏等[19]采用甲环酸联合谷胱甘肽治疗黄褐斑发现，两者联用不仅发挥谷胱甘肽的抗氧化功能，还可通过氨甲环酸对酪氨酸酶的抑制作用，进一步抑制黑色素的形成，提升祛斑效果，促进黄褐斑消退、淡化。凌小红[20]通过谷胱甘肽与维生素C联用，针对传统的采用维生素疗效不稳定、对性激素改善不明显等缺点，发现两者联用效果明显，临床副作用少，能进一步改善孕激素及雌激素水平。激光以及中药药剂联用谷胱甘肽在临床治疗黄褐斑也有明显的效果。张文娟等[21]通过还原型谷胱甘肽联合积雪苷软膏治疗黄褐斑，有效率达到88.37%，而且所有患者均未见严重不良反应。

2.2 中药药剂

中医认为黄褐斑主要由于肝、脾、肾失调，所致脏腑不和, 气血失调而产生。中药药剂治疗黄褐斑由来已久，可通过外敷加内服进行调理，达到治疗目的。现代药理认为，中药药剂中的活性成分，通过如MAPK和PKA的信号通路来调节与黑色素生成有关基因的表达，从而对黑色素生成具有多层次的治疗作用[22]。

中药通过其内的抗氧化物质，如常用的黄芩含有丰富的类黄酮，可有效抑制UVB诱导的ROS的产生，减轻环丁烷嘧啶二聚体和氧化性DNA损伤,改善患者体内氧化应激水平，从而达到消除黄褐斑的目的[23]。五味子内含有的木脂素化合物，具有抗氧化、抗致瘤和抗炎活性等特性。木脂素化合物通过下调黑皮质素1受体(MC1R)、小眼症相关转录因子(MITF)、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)和酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)抑制黑素合成。此外其还可以增加p-Akt和p-ERK水平，通过PI3K/Akt和MAPK/ERK途径的激活起到抑制黑色素生成的作用[24]。红党参粉含有人参皂甙和酚类化合物等抗氧化物质，具有很好抗氧化作用。Song等[25]采用韩国红党参粉治疗25例黄褐斑，服用24周，74%患者均有一定程度的改善。陈志伟等[26]采用消斑美肤汤口服3个月治疗53例肝肾阴虚型黄褐斑患者，与对照组相比，血清一氧化氮及丙二醛水平明显降低, 黄褐斑得到减轻或消除。

2.3 维生素C

维生素是维持人体生理功能必不可少的微量有机物。维生素C具有良好的抗氧化性，降低黑素细胞内ROS水平，同时可以抑制酪氨酸酶活性，降低黑素生成，从而达到袪斑的效果[27-28]。此外，酪氨酸酶活性受到严格的pH环境调节影响，维生素C通过促进钠离子依赖的转运子表达上升，增强黑素细胞对维生素C的吸收能力。由于维生素C属于酸性物质，进入细胞质微环境中对pH进行调节，从而抑制酪氨酸酶活性[29]。同时维生素C能够将颜色较深的氧化型色素还原为浅色还原性色素。维生素C这些特性使其在黄褐斑的治疗得到广泛的应用。

光子嫩肤技术联合维生素C离子导入治疗黄褐斑是一项新的尝试。林盈斌等[30]采用光子嫩肤技术联合维生素C离子导入技术治疗90例黄褐斑患者，有效率达95.56%，且安全性高。韩桂芳等[31]发现多糖蛋白乳膏联合维生素C片治疗黄褐斑疗效确切，总有效率为88.39%，效果明显，无不良反应发生，具有临床应用价值。

3 结语

在黄褐斑发病中，氧化应激因素主要通过UVB引起的NO旁路途径、DNA光氧化损伤激活的p53途径等共同发挥作用，导致细胞内氧化应激水平失衡，黑素积累更加明显，黄褐斑形成。谷胱甘肽、中药药剂、维生素C等抗氧化治疗手段，通过还原性官能团作为供氢体，中和ROS，从而改善患者体内氧化应激水平；另一方面还可以通过竞争性结合铜离子，调节pH环境等方式，抑制黑素合成关键限速酶酪氨酸酶活性，降低黑素的生成及积累，从而达到良好的治疗效果。增加对黄褐斑发病机制的认识，有利于临床治疗黄褐斑。针对不同的发病诱因，制定相应的个性化治疗，可加快黄褐斑患者的恢复速度。同时提醒患者做好日常的皮肤防护工作，特别是防晒，对于黄褐斑治疗至关重要。