乳腺富脂质癌1例报道并文献复习*

何 立，张 裕，吴 溯，陈国安，江妍霞

(1.江西省景德镇市第一人民医院病理科 333000；2.海军军医大学转化医学研究中心临床肿瘤研究所，上海 200433；3.江西省景德镇市第一人民医院骨科 333000；4.南昌大学第一附属医院血液科 330006；5.南昌大学第一附属医院内分泌科 330006)

乳腺富脂质癌(lipid-rich carcinoma，LRC) 是一种特殊类型的乳腺癌，其发病较为罕见，在所有乳腺恶性肿瘤中所占比为1.0%～1.6%[1]。1963年，由ABOUMRAD等[2]首次发现，而后世界各地逐渐有该病报道。由于该恶性肿瘤发病率低，临床病例数较少，故目前对该类疾病的临床诊断治疗经验较少。本文通过对收治的1例LRC的病例进行报道，并总结了该疾病的相关文献资料，对其进行复习、探讨，旨在提高临床医生对该类肿瘤的认识，为临床诊断及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者女，57岁，因发现右侧乳房包块7 d于2019年12月2日入院。体检发现：双乳外观对称，右侧乳房9点钟方向可触及一大小约3 cm×2 cm×2 cm的肿块，活动度尚可，压痛不明显；左侧乳房未触及明显包块。入院后乳腺彩超检查提示：右乳实质肿块及小结节，左乳实质小结节，双侧腋下未见明显肿大淋巴结。乳腺钼靶结果提示：双侧乳腺萎缩不良，右乳肿块。

1.2 方法

患者于2019年12月4日行右乳肿物切除术，术中冰冻病理提示乳腺导管原位癌，局灶区疑有浸润，待常规病理等检查确诊。与家属商议后，决定待常规病理检查结果后再决定是否行乳房切除手术。常规病理检查结果提示右乳LRC(图1)，遂于2019年12月12日在全身麻醉下行右乳改良根治术，术后行清蛋白紫杉醇+卡铂+赫赛汀联合化疗。

A:HE染色(100×);B:HE染色(400×)。

2 结 果

术后病理提示：右乳LRC，右乳肿瘤切除处周围组织、乳头及基底切缘未见癌累及，腋窝淋巴结未见癌转移(0/9)，前哨淋巴结未见癌转移(0/5)。光镜下观察显示：肿瘤组织呈不规则巢状排列，部分瘤细胞巢相互融合成迷宫样，瘤细胞较大，且大小不一，细胞质丰富，呈空泡状，核呈多边形或不规则形，部分核仁明显，可见核分裂，间质和肿瘤组织均可见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞。免疫组织化学病理检查提示：右乳LRC(图2)，ER(5%+)、PR(1%+)、Her-2(3+)、Ki-67(75%+)，Fish结果(+)。患者经右乳改良根治术，术后清蛋白紫杉醇+卡铂+赫赛汀联合化疗，化疗中、后一般情况尚可，目前仍在随访中。

A:ER(40×)；B:Her-2(100×)；C:Ki-67(100×)；D:PR(100×)。

3 讨 论

根据WHO对乳腺癌的分类，LRC是一种较为罕见的乳腺癌组织学类型。1963年，ABOUMRAD等[2]首次描述了这种肿瘤，并命名为脂分泌癌。尽管他们没有提供超微结构的信息，但是在组织学特征中发现转移灶存在脂质肿瘤细胞，并且脂质肿瘤细胞中存在着有丝分裂。这些都可以成为将该肿瘤分类为分泌性脂质而非变性实体的有效依据。RAMOS等[3]于1974年将这类肿瘤命名为LRC。1984年，我国国内首先报道LRC[4]。2003年，LRC被WHO确定为一种新的乳腺癌类型，明确了该类肿瘤中癌细胞的细胞质内含有大量泡沫状脂滴，拥有较高的细胞核分级，癌巢内包含着少量的正常腺体及小叶。而在WHO 2012年的新分类中，LRC被定义为1种浸润性乳腺癌，明确了其90%的细胞中含有中性脂质[5]。

3.1 临床特点

由于LRC发病率较低，目前，该类病例的报道仍然较少。通过对相关文献分析，有记录的LRC患者年龄在33～81岁，其中女性患者居多，男性患者仅于1995年和2015年共报道了2例[6-7]。在已报道的病例中，大多数症状主要表现为乳腺肿块，肿块为单侧发生，左、右侧乳房分布均匀，但多位于外上象限，肿块的横径在1.2～15.0 cm。其他症状主要包括乳头血性分泌物、腋下肿块等[8]。本次报道病例中患者为中老年女性，与LRC患者的好发年龄相近；该病例中患者的临床症状主要表现为右乳肿块、腺体增厚，与LRC患者的常见症状相类似。

3.2 病理学特点

LRC是一种罕见的乳腺癌类型，其组织学特征是细胞质中有许多大小不等的无光空泡。从细胞学的角度观察：富脂质癌的细胞核是多形的、深染的，有明显的核仁；有些细胞核是偏心的，有细胞质空泡移位的表现。从组织学的角度观察：肿瘤的排列呈索状、巢状；细胞略大，细胞质透明且丰富，呈多泡状；细胞核多形而不规则，通常包含1个或多个突出的细胞核。由此可见，透明、泡沫状或空泡状细胞质的组织学表现对LRC的诊断很重要。在LRC中，有超过90%的肿瘤细胞有富含脂质的细胞质。而RAMOS等[3]通过电镜发现，脂类来源于肿瘤细胞的分泌产物。

LRC细胞可分为皮脂腺型、组织细胞型和大汗腺型3种类型[9]。在该肿瘤的病理观察中，经常可以观察到两种或三种类型的LRC细胞并存，这种情况下，则需要观察组织细胞和皮脂腺类型，一般冰冻切片的脂肪染色会显示细胞质中存在大量的脂质，而超微结构研究则显示脂质积聚。

GUAN等[10]统计了17例LRC患者的临床病理特征，发现所有患者的病理结果均为ER(-)、PR(-)、Her-2(+)。XU等[11]统计了49例LRC患者的临床病理特征，研究发现有35例患者Her-2(+)，占比高达71.4%；此外，XU等[11]在统计结果中还发现有27例患者检测到Ki-67(+)，占比达到55.1%。LRC的侵袭性与这些生物学特性息息相关。然而，Ki-67水平在LRC中的意义尚未阐明，目前也并未有研究证实LRC患者的Ki-67状态与总生存率有关。

本文报道的病例中肿瘤组织标本为实体小巢状，90%以上的瘤细胞胞质呈空泡状，细胞核呈多边形或不规则形，部分可见小核仁，核分裂可见(图1)，通过常规病理检查结果显示为LRC。进行免疫组织化学检查结果显示：ER(5%+)、PR(1%+)、Her-2(3+)、Ki-67(75%+)，该检查结果与LRC的常见病理特征相类似，为后期进一步治疗提供了依据。

3.3 鉴别诊断

常见的LRC鉴别诊断包括空泡状或透明细胞性乳腺肿瘤，主要为大汗腺癌、富糖原癌和分泌性癌，它们的细胞质均以泡沫状为主，但代谢产物不同。大汗腺癌的细胞包含着丰富颗粒状的嗜酸性包浆；而富糖原癌的瘤细胞呈圆形或多边形，包浆丰富、透明，含有不等量的糖原，在电镜下可见细胞质中富含糖原颗粒；分泌型癌则可见不规则形腺管和乳头状结构，呈巢状分布，恶性细胞无明显多形性，核分裂罕见，细胞质丰富、淡染。在乳腺癌中，可以通过免疫染色和糖原染色(PAS染色)进行不同类型乳腺癌的鉴别诊断。例如：富糖原癌和大汗腺癌对PAS的反应呈阳性，而LRC呈阴性反应；利用大囊肿病液体蛋白15(GCDFP-15)进行染色，大汗腺癌呈阳性，而LRC呈阴性；富含糖原的癌组织经淀粉酶消化后，糖原颗粒对PAS呈阴性反应，而大汗腺癌的组织被淀粉酶消化后，颗粒细胞质对PAS的反应呈阳性。有研究发现，S-100蛋白的阳性免疫染色对富脂质癌的诊断是有一定意义的。

3.4 治疗与预后

目前，对于LRC的治疗并没有标准的指南，临床上常用的治疗通常是在乳腺癌标准治疗方案的基础上进行的，其中包括根治性手术治疗及全身治疗等。由于腋窝淋巴结转移率高达70%，因此，在术中进行腋窝淋巴结清扫是十分必要的；而术后一般很快会发生肿瘤转移，最常见的转移部位包括肝、肺、骨，因而有必要对其进行系统性治疗。系统性治疗包括内分泌治疗和化疗，由于该类肿瘤ER或PR大多数呈阴性，内分泌治疗的效果十分有限，因此，化疗被认为是目前治疗LRC最有效的方法[12-13]。XU等[11]进行的体外药敏试验发现与阿霉素比较，富含脂质的肿瘤对紫杉醇、卡铂和顺铂(如紫杉醇和长春新碱)更敏感。因此，包括紫杉醇或铂类药物在内的化疗有可能改善复发性LRC的预后。本文报道的病例中，结合患者的临床症状和病理检查结果，诊断该患者为LRC，ER、PR均为阴性、Her-2为阳性，所以在乳腺改良根治术后行紫杉醇+卡铂+赫赛汀联合化疗，与目前国内外治疗LRC的常用方案相类似。

虽然LRC发病率低，但这种癌症的预后却非常差。有研究表明，超过70% LRC患者会出现腋窝淋巴结转移现象，该肿瘤2年生存率为64.6%，5年生存率仅为33.2%[11]。然而，对于该类肿瘤的预后因素，目前尚无共识。有研究表明，该类肿瘤预后不良的重要因素之一是腋窝淋巴结转移，但组织学分级、患病年龄、肿瘤大小、Her-2表达和Ki-67状态是否对预后产生影响仍存在着争议。

临床上，由于LRC发病罕见、预后差，诊断的正确性和及时性显得尤为必要。因此，及早诊断、及早治疗是改善预后的有效手段之一，只有早期的正确诊断和规范的临床治疗才能有效提高LRC患者的生存率。