破格救心汤治疗脓毒性休克的疗效观察*

黄亚秀 李少萍 黄永莲 王 评 陈冬杰 彭晓洪

［北京中医药大学深圳医院（龙岗），广东 深圳 518000］

脓毒性休克是指脓毒症患者尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压，需要使用升压药物维持平均动脉压≥65 mmHg以上，且血乳酸≥2 mmol/L［1］。流行病学调查显示，全球每年新发脓毒症患者1 900万，死亡率为25%，其中50%脓毒症患者可进展为脓毒性休克，病死率高达50%［2］。在我国，重症监护病房（ICU）中脓毒性休克住院病死率在33.5%～61%［3］。随着老年人口增多、抗生素耐药等，脓毒性休克发病率以每年1.5%～8.0%速度上升。脓毒性休克已经成为ICU最致死性的疾病之一，严重威胁人类的生命安全。国际指南推荐的液体复苏、抗感染、血管活性药物、机械通气、肾脏替代治疗等集束化治疗虽然取得了进步，但是脓毒性休克的病死率仍居高不下。脓毒性休克属于中医学“厥证”“脱证”等范畴，其核心病机为阳气暴脱。破格救心汤具有回阳救逆，益气固脱的功效，治疗急性心衰等具有显著疗效，但是在脓毒性休克研究较少。因此，本研究观察破格救心汤治疗前后的病情严重程度、预后、炎症指标、血流动力学指标等变化，探讨常规治疗联合破格救心汤治疗脓毒性休克的疗效，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：脓毒症和脓毒性休克诊断标准参照《第三版脓毒症与感染性休克定义的国际共识（脓毒症3.0）》［1］中的诊断标准；阳气虚证诊断标准参照文献［4-5］执行。纳入标准：同时符合脓毒性休克和阳气虚证的诊断标准；年龄18～75岁；患者或家属同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：终末期肾病、严重免疫缺陷、肿瘤晚期、血液疾病、严重心功能不全、严重肺动脉高压、消化道大出血、急性脑血管病、急性心肌梗死、急性肺水肿、恶性心律失常、癫痫等疾病者；过敏性休克、心源性休克等非感染性休克者；妊娠或哺乳期妇女；生命体征极其不稳定者；预计生存时间≤3 d者；预计ICU住院时间≤1周；需要立即手术；无法在确诊脓毒性休克24 h内签署知情同意书和接受治疗。

1.2 临床资料 选取2017年2月至2020年3月北京中医药大学深圳医院ICU收治的脓毒性休克患者92例，采用随机数字表法分为对照组与观察组各46例。对照组男性30例，女性16例；年龄32～75岁，平均（56.72±7.49）岁；原发病为感染（肺部、腹腔、泌尿系）25例，创伤15例，术后6例。观察组46例，男性28例，女性18例；年龄30～74岁，平均（58.34±8.54）岁；原发病为感染（肺部、腹腔、泌尿系）23例，创伤16例，术后7例。两组年龄、性别、原发病等临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过北京中医药大学深圳医院伦理委员会的批准同时遵循《赫尔辛基宣言》。

1.3 治疗方法 对照组患者参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［7］给予标准的常规治疗，包括液体复苏、使用血管活性药物、肾脏替代治疗、机械通气、抗感染、营养支持、维持水电解质酸碱平衡等。观察组在对照组常规治疗的基础上加用破格救心汤口服（或鼻饲）：制附子30 g，红参30 g，山茱萸肉30 g，干姜30 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，磁石30 g，炙甘草30 g，五味子10 g。浓煎至500 mL，分早晚服用。两组均连续治疗7 d。

1.4 观察指标 1）病情评估：治疗前及治疗7 d后采用急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ）和全身感染相关器官功能衰竭评分（SOFA）进行病情评估，APACHEⅡ量表分值为0～71分，分数越高，病情越严重；SOFA分值为0～24分，分数越高，预后越差。2）血乳酸：检测治疗前，治疗12、24、48 h血乳酸，并计算7 d后乳酸清除率。3）生化指标：检测治疗前后的平均动脉压（MAP）、中心静脉血氧饱和度（SCvO2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、降钙素原（PCT）。4）预后指标：记录机械通气时间、血管活性药物使用时间、28 d病死率。

1.5 疗效标准 根据文献［5］拟定。痊愈：症状基本消失，证候积分减少≥95%。显效：症状明显改善，中医证候积分减少≥70%，＜95%。有效：症状减轻，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：症状无改善甚或加重，证候积分减少＜30%。

1.6 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，并进行方差齐性F检验，若方差齐，组间则采用独立样本t检验，若方差不齐，组间比较采用独立样本t'检验，同组间治疗前后检验采用配对样本t检验；若不符合正态分布，则以中位数（四分位间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。计数资料采用百分比（%）表示，采用卡方检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组中医疗效比较 见表1。治疗7 d，观察组的中医疗效总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组中医疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较 见表2。与治疗前比较，治疗后两组的APACHEⅡ、SOFA评分均明显降低（P＜0.05），且观察组APACHEⅡ、SO⁃FA评分均低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别 时间APACHEⅡSOFA观察组（n=46）对照组（n=46）治疗前治疗后治疗前治疗后28.94±4.63 10.02±2.81*△27.96±4.35 13.76±3.16*14.12±3.04 4.25±0.85*△13.15±2.84 6.13±1.28*

2.3 两组血乳酸水平及乳酸清除率比较 见表3。两组治疗前血乳酸水平差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗12、24、48 h后血乳酸水平及乳酸清除率均显著优于对照组（P＜0.05）。

表3 两组血乳酸水平及乳酸清除率比较（mmol/L，±s）

表3 两组血乳酸水平及乳酸清除率比较（mmol/L，±s）

注：与对照组同期比较，△P＜0.05。

组别观察组对照组n 46 46治疗前10.02±2.01 9.34±1.93治疗12 h 4.52±1.43△6.02±1.75治疗24 h 2.85±0.76△3.42±0.85治疗48 h 0.87±0.16△1.68±0.54乳酸清除率（%）89.37±8.14△81.12±6.85

2.4 两组治疗前后MAP、SCvO2水平比较 见表4。两组治疗前MAP、SCvO2差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，两组MAP、SCvO2均明显升高（P＜0.05），且观察组MAP、SCvO2高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后MAP、SCvO2水平比较（分，±s）

表4 两组治疗前后MAP、SCvO2水平比较（分，±s）

组别观察组（n=46）对照组（n=46）时间治疗前治疗后治疗前治疗后MAP（mmHg）50.02±4.97 84.35±5.42*△53.12±5.28 76.18±6.13*SCvO2（%）56.31±4.87 79.58±5.34*△54.39±5.47 72.31±6.21*

2.5 两组治疗前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比较 见表5。与治疗前比较，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均明显降低（P＜0.05），且观察组TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均低于对照组（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比较（±s）

表5 两组治疗前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比较（±s）

组别观察组（n=46）对照组（n=46）时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α（ng/L）16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*IL-6（ng/L）96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*hs-CRP（mg/L）109.38±13.16 15.13±3.42*△102.68±19.24 26.15±7.24*PCT（μg/L）8.65±1.43 1.42±0.12*△8.87±1.32 1.96±0.38*

2.6 两组预后指标比较 见表6。两组机械通气时间、血管活性药物使用时间、28 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表6 两组预后指标比较

3 讨 论

脓毒性休克是指在脓毒症的基础上出现了严重的循环灌注不足。在我国，24.5% ICU脓毒症患者进展为脓毒性休克，院内死亡率高达33.5%［7］。近年来，随着抗菌药物的升级换代、生命支持技术和医学检测技术的发展，脓毒症诊治指南不断更新，脓毒性休克的预后有了极大的改善，但是脓毒性休克的发病率和病死率仍较高，是ICU死亡的最主要原因之一。因此，脓毒性休克依然是重症医学面对的挑战和难题。

脓毒性休克属于中医学“厥证”“脱证”范畴，其根本原因在于阳虚。脓毒性休克属于脓毒症中晚期状态，疾病初起，此时阳常足，邪毒入侵，正邪相争，表现为毒热症、血瘀证，而病程日久，阳气受损，不能温煦经络、脏腑、周身，影响脏腑功能，脏腑衰弱，甚至引起阳气暴脱，命悬一线［8］。因此，治疗脓毒性休克应以回阳救逆，温阳固脱为法则。破格救心汤出自李可《急危重症疑难病经验专辑》，是由回阳救逆经典名方四逆汤化裁而来。方中附子辛、甘，大热，回阳救逆，补火助阳，为回阳救逆第一品药；干姜温中散寒，回阳通脉，附子、干姜共用回阳救逆之功大增；红参大补元气，复脉固脱，滋阴合阳；五味子、山茱萸肉共用以收敛元气，助附子固守已复之阳，挽五脏气血之脱失；龙骨安魂，牡蛎强魄，二者合用以固肾摄精，收敛元气；磁石维系阴阳；甘草调和诸药，且减轻附子毒性。诸药合用，共奏回阳救逆，温阳固脱之功效。现代药理研究显示，破格救心汤可以显著增强心肌收缩力，增加心排血量，改善血流动力学［9］。附子中的乌头碱具有抗缺血、抗炎、抗休克、改善免疫功能等作用［10］。人参中的人参皂苷具有抗休克、增强免疫、升高血压、抗炎等作用。干姜可以抗炎、抗菌，并且可以通过收缩末梢血管、兴奋交感神经等起到升高血压作用。本研究结果发现，破格救心汤可以改善中医症状，提高中医疗效。

SCvO2可以反映组织氧耗和机体循环状态。脓毒性休克患者由于血液分布异常，微循环灌注不足，微循环障碍引起导致细胞摄取氧量增加，降低静脉血氧含量，同时高代谢状态增加氧耗［11］。血乳酸是机体糖代谢中间产物，当机体循环灌注不足引起缺氧时，三羧酸循环中丙酮酸氧化障碍，丙酮酸还原成乳酸的酵解作用增强，导致乳酸水平显著升高［12］。因此，脓毒性休克患者SCvO2降低和血乳酸升高，均提示机体循环灌注不足，组织处于缺氧状态。APACHEⅡ和SOFA评分是评价危重症患者病情严重程度和判断预后的重要指标。本研究发现，在常规治疗基础上加用破格救心汤可显著降低血乳酸、APACHEⅡSOFA评分，提高SC⁃vO2。说明破格救心汤具有显著改善组织器官缺血缺氧，改善病情作用。

脓毒性休克与炎性系统失控或过度激活密切相关。当机体受到感染后，大量的炎症因子释放，作用于组织、器官，降低外周血管阻力和增加心排量，导致灌注不足。同时损伤血管上皮细胞，增加血液黏稠度，发生微循环障碍，细胞组织缺血缺氧，加重组织损伤。研究指出，脓毒性休克病情的严重程度与TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT等炎性因子水平密切相关。TNF-α、IL-6是参与脓毒性休克的重要炎性因子，TNF-α、IL-6可以损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，血液流失，导致血容量不足，引起休克［13］。而且TNF-α、IL-6具有放大炎症和毒性作用，产生炎症瀑布级联反应，加重病情。hs-CRP是一种急性相反应蛋白，是感染的重要标志物，可以作为脓毒性休克疗效和病情判断的重要指标。PCT是一种诊断细菌感染的特异性物质，其水平越高，提示感染越严重，且预后越差［14］。因此，有学者指出清除炎症介质、中断炎症反应的恶性循环是降低脓毒性休克病死率和改善预后的关键。研究发现，脓毒性休克患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平显著升高［15］。本研究发现，在常规治疗基础上加用破格救心汤可显著降低TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平。说明破格救心汤具有显著减轻脓毒性休克患者炎症反应、中断炎症反应恶性循环的作用。本研究还显示，机械通气时间、血管活性药物使用时间、28 d病死率虽然未达到统计学差异，但是观察组较对照组有降低趋势，需要进一步大样本的临床试验进行验证对病死率的影响。

综上所述，破格救心汤可以提高脓毒性休克患者的中医证候疗效，改善病情，显著减轻炎症反应。