明清时期瘟疫治方用药规律的文献挖掘研究*

杨 继 张 垚 张春阳 郭思佳 王 强

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250）

中医药在抗击新型冠状病毒肺炎（COVID-19）中发挥了重要作用。根据其临床表现及疾病特点，COVID-19可归为中医学“瘟疫”范畴。中医学博大精深，中医古籍中蕴含着丰富的治疗瘟疫的理论与经验。综观中医学发展历史，明清时期为古代医学全面完成、总结、发展的重要时期。本研究借助《中华医典》为电子文献数据库，对明清时期瘟疫治方用药进行文献检索，通过无监督形式的数据分析方法，深入挖掘瘟疫的治疗处方，发掘核心药对，总结用药规律，以期为临床有效治疗瘟疫疾病提供理论依据。

1 研究方法

1.1 文献范畴及资料来源 以《中华医典》（第5版）［1］为数据库，以“瘟疫”“瘟”“疫”“时疫”“时邪”“疠气”“戾气”等为关键词对明清时期（公元1369-1910年）的文献著作进行检索。文献类型包括医经、本草、方书、综合医书、临证各科类及医论医案类。

1.2 文献选择 纳入标准：《中华医典》所载录的明清时期古籍中包含上述关键词的条目；方药包括汤、丸、散、膏、丹等各种剂型；方药名称相同，但药物组成不同的均纳入其中；同方不同名之方剂只作为一次纳入。排除标准：只有方名而篇章前后无从考证具体用药或出处者；以关键词作为修饰性症状出现而与瘟疫无关者；条目处方药物现无从考究，或对临床已无指导帮助的药物，如“蚯蚓粪”“虎头骨”“鲮鲤甲”“樗鸡”“釜底煤”“灶突墨”“梁上尘”等。

1.3 名词术语规范 1）著作成书年代的规范。中医古籍很多已成孤本，现存的多是手抄本，其中不乏勘误，本研究借助《中国医籍考》［2］《中国医学源流论》［3］和《中国医学通史》［4］对成书年代进行考究。2）方剂名称的规范。古文献记载咳嗽治疗的方剂，有单方、组方及加减方，还有一方多名、一名多方的方剂，因此参考《中医大辞典》［5］和《中医方剂大词典》［6］对方剂名称进行规范处理。3）中药名称的规范。中药来源广，种类多，本研究参考了2010年版《中华人民共和国药典》［7］《中药大辞典》［8］等对中药名称进行统一，如“鬼臼”规范为“八角莲”，“芫荽梗”规范为“胡荽”。4）中药功效的规范。中药的功效以《中药学》［9］作为参考书目统一处理。

1.4 数据库的建立及数据挖掘方法 使用Microsoft Excel 2010建立数据库，内容包括书名、成书年代、方剂名称、方药，采用SPSS23.0对药物进行描述分析、因子分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法进行关联规则分析［10］，探求药物之间的潜在规律，发掘核心处方。

2 结 果

2.1 文献数据整理结果 共纳入中医古籍242部，包括《医方考》《寿世保元》《景岳全书》《瘟疫论》《赤水玄珠》等。以关键词检索文献，共得到原文1 367条，除去重复条目后共得到原文754条；根据纳入及排除标准，最终纳入方剂190首，其中单方验方26首，组方群方164首；共纳入药物175味。

2.2 频数分析 见表1、表2。190张处方共涉及中药175味，总频数1 540次，应用频次最高的中药是甘草，其次是黄芩、川芎、桔梗、大黄、苍术等。频数在5以上的中药有74味，累计频数1 357次，占总频数的88.12%。频数为1的中药有54味，占所有药物的30.86%。

表1 频数5以上的中药

表2 频数5以下的中药

2.3 基于关联规则的药物关联性分析结果 见表3～表5。关联规则采用Apriori算法进行挖掘处理，该算法通过重复迭代的方法扫描数据库，分析出其中的频繁项集并递推出关联规则，采用3个指标（支持度、置信度、提升度）分析处理。本研究设置支持度＞5%，置信度＞0.6，提升度＞1。支持度＞5%表明前项中药占全部方剂数量至少5%；置信度＞0.6，则表明表格中前项的中药出现在复方中时，该复方后项中药的概率＞0.6；提升度反映了关联规则中药物前项与后项的相关性，提升度＞1且越高表明正相关性越高，结果越可靠。由于本研究中治疗瘟疫的中药没有支持度＜5%、置信度＜0.6的关联规则，因此在表中未列出。结果共提取核心药对41对，核心药组16组，核心药团21项。

由表3可知，后项提取最常用的药物为羌活、桔梗、黄芩、茯苓、防风、川芎、柴胡和薄荷，与羌活关联度较高的药物为独活、前胡和枳壳；与桔梗关联度较高的药物为牛蒡子、前胡、连翘、独活、枳壳、薄荷和茯苓；与黄芩关联度较高的药物为连翘、生地黄、黄连、牛蒡子、栀子和防风；与茯苓关联度较高的药物为枳壳、独活、前胡、藿香；与防风关联度较高的药物为牛蒡子、荆芥、连翘和细辛；与川芎关联度较高的药物为细辛、前胡、独活、羌活、薄荷、枳壳、白芷和防风；与柴胡关联度较高的药物为前胡、独活、枳壳和薄荷；与薄荷关联度较高的药物为前胡、枳壳、独活、牛蒡子和连翘。

表3 核心药对（去甘草）

由表4可知，提取前项最常用药对为牛蒡子-连翘、半夏-茯苓、细辛-川芎、独活-薄荷、半夏-生姜、柴胡-防风，多与桔梗、枳壳、茯苓、生姜、白芷、苍术、大枣、升麻、黄连、板蓝根、藿香、紫苏叶、白术、厚朴、人参、僵蚕配伍。

表4 核心药组（去甘草）

由表5可知，使用频率高、关联强度大的核心药团主要为4个方剂的核心底方：（1）败毒散（羌活、独活、前胡、枳壳、柴胡、茯苓、薄荷、川芎、生姜、桔梗）；（2）九味羌活汤（苍术、防风、细辛、白芷、川芎、甘草）；（3）普济消毒饮（牛蒡子、连翘、桔梗、黄芩、黄连、僵蚕、板蓝根、升麻）；（4）藿香正气散（藿香、白芷、陈皮、白芷、茯苓、甘草）。

表5 核心药团

2.4 基于因子分析的药物组方分析结果 因子分析的目的是用少数几个因子去描述许多变量（药物）之间的联系，更深层次地发现药物之间的配伍规律。选取频次大于6%的中药共46味进行因子分析，利用Vari⁃max（最大方差法）使因子旋转变量，更具有可解释性。通常认为KMO值＞0.5，即可进行因子分析，本次因子分析KMO=0.646，Bartlett球形检验概率值0.000（＜0.05），故可以进行因子分析。见表6。

表6 KMO和巴特利特检验

根据图1，选择特征值＞1的成分作为公因子，可以提取14个公因子，以F（n）表示。为使因子能够更好解释，选择载荷系数≥0.3的值作为最终统计。

图1 因子分析碎石图

共提取14个公因子：因子1为人参败毒散去人参，加荆芥；因子2为升麻解毒汤去葛根、荆芥、羌活、人参、赤芍、竹叶、前胡、柴胡、甘草，加僵蚕、当归、黄连、薄荷；因子3为藿香正气散去大腹皮、桔梗、炙甘草、生姜、大枣；因子4为九味羌活汤去黄芩、甘草；因子5为雄黄解毒丸去巴豆霜、郁金，加朱砂、猪牙皂；因子6为人中黄丸去人中黄、苍术、桔梗、香附，加石膏；因子7+因子8为防风通圣散去防风、麻黄、枳实、芍药、甘草、桔梗、川芎、当归、薄荷；因子9为四物汤去川芎，加知母；因子10为苏叶黄连汤加香附；因子11为小半夏汤加大枣；因子12为升麻葛根汤去芍药、甘草；因子13为麻杏石甘汤去杏仁，加滑石；因子14为凉膈散去大黄、连翘、甘草、薄荷。见表7。

表7 药物因子分析归类

3 讨论

3.1 频数分析结果探讨 频数分析结果显示，使用频次排在前16位的中药是甘草、黄芩、川芎、桔梗、大黄、苍术、柴胡、陈皮、防风、白芍、羌活、黄连、生姜、茯苓、薄荷、人参，此16味中药为人参败毒散、九味羌活汤的重要组成部分。人参败毒散出自《太平惠民和剂局方》，主治感受时气疫疠，岚瘴鬼疟，头目昏眩，四肢疼痛，憎寒壮热，风痰咳嗽，鼻塞身重，诸般疮毒及小儿惊风诸症。时邪疫疠，皆为天地异气，必乘人之虚者而袭之。故方中必先以人参为君，补正退邪；以羌活走表，以散游邪，独活行里，以宣伏邪，为臣药；佐以柴胡、桔梗，散热升清，枳壳、前胡，消痰降气，川芎芳香，以行血中之气，茯苓淡渗，以利气中之湿。甘草调和诸药，又以生姜辟秽祛邪，令其无滞。

九味羌活汤出自《此事难知》，主治伤寒伤风，憎寒壮热，头痛身痛，项痛脊强，呕吐口渴，太阳无汗，及感冒四时不正之气，疫疠诸病。《医方考》记载“触冒四时不正之气，而成时气病，憎寒壮热，头疼身痛，口渴。人人相似者，此方主之”。方中羌活辛苦性温，散表寒，祛风湿，利关节，止痹痛，为治太阳风寒湿邪在表之要药，故为君药。防风辛甘性温，为风药中之润剂，祛风除湿，散寒止痛；苍术辛苦而温，功可发汗祛湿，为祛太阴寒湿的主要药物。两药相合，协助羌活祛风散寒，除湿止痛，是为臣药。细辛、白芷、川芎祛风散寒，宣痹止痛，其中细辛善治少阴头痛，白芷擅解阳明头痛，川芎长于止少阳厥阴头痛，生地黄、黄芩清泄里热，并防诸辛温燥烈之品伤津，以上5药俱为佐药。甘草调和诸药为使。16味中药构成了治疗瘟疫的核心药物。

频次为1的药物有54味，其中，赤箭、车前草、五叶藤、马兰头、大青叶、秦艽、白矾等以清热、利湿、解毒功效为主，《本经》记载“赤箭味辛，温。主杀鬼精物，蛊毒恶气，消痈肿”；《寿域神方》记载“五叶藤味酸苦，寒。治一切肿毒，发背、乳痈、便毒、恶疮初起者”；《日华子本草》记载“马兰头破宿血，养新血，止鼻衄、吐血，合金疮，断血痢，解酒疸及诸菌毒；生捣敷蛇咬”。也不乏破血、祛瘀、消痰药物，如桃仁、全蝎、穿山甲为三甲散主要成分，出自《瘟疫论》，有通络消瘀，清热养血之功效。主治瘟疫伏邪已溃，正气衰微，不能托出表邪，客邪胶固于血脉，主客交浑，肢体时疼，脉数身热，胁下锥痛，过期不愈，致成痼疾者。雄黄、红大戟、甘遂、草乌、硼砂等为辟瘟丹、辟邪丹、立救丹、紫金锭、雄黄散等主要成分，多入丸散使用，不入煎剂，然这些药物有毒，在临床中当慎用。

3.2 关联性分析结果探讨 关联药对中的药对可以分为相须配伍，如荆芥与防风配伍，荆芥长于散热，防风擅于祛风，二药相伍，祛风解表；相使配伍：如羌活与独活配伍，羌活偏阳，主上，行气而能发表邪，独活偏阴，善下，走血其功在祛湿痹，二药相伍，发表祛湿；黄芩与生地黄配伍，黄芩入手太阴，以泄气中之热，生地黄入手太阴，以泄血中之热，二药相伍，清热滋阴；桔梗与枳壳配伍：桔梗善开肺之郁结，枳壳长宽胸散气，二药相伍，有通肺利膈下气之效。

关联药组中与牛蒡子、连翘关联度较高的是桔梗、升麻、黄连、板蓝根，皆具有疏风退热，清热解毒之功；与半夏、茯苓关联度较高的有枳壳、藿香、紫苏叶、白术、厚朴，有解表散寒、理气宽中之效；与连翘、薄荷关联度较高的是僵蚕，具有疏风、透热、散结之功；与独活、薄荷关联度较高的是茯苓、生姜，具有祛湿清热、健脾和胃作用；与细辛、川芎关联度较高的是白芷、苍术，具有解表散寒、通窍、除湿之功；与柴胡、防风关联度较高的是人参，具有扶正透表之力；与半夏、生姜关联度较高的是大枣，有降逆、化饮、培土的作用。

关联药团在一定程度上能初步显示治疗瘟疫的某些规律，发现了4个基础底方：败毒散、九味羌活汤、普济消毒饮、藿香正气散，并从方剂中揭示出瘟疫潜在的6个病机特点：风、寒、湿、热、郁、毒。从4个基础方可以看出，瘟疫之邪侵犯部位不同，素体禀赋不同，其方剂也在不断变化，然以“湿”为核心。湿郁可化热，湿热可蕴毒，因此对于“湿”的治疗贯穿疾病始终。瘟疫初起多由外感为引，兼夹湿邪，邪郁卫表，故以败毒散治之；若表邪日久，入里化热，湿从热化，以九味羌活汤治之；热毒闭于体内，壅于中焦，发于上焦，以普济消毒饮治之；久之毒损正气，湿从寒化，阻滞中焦，升降失司，以藿香正气散治之。

3.3 因子分析结果探讨 因子分析共抽取14个公因子，形成了人参败毒散、升麻解毒汤、藿香正气散、九味羌活汤、雄黄解毒丸、人中黄丸、防风通圣散、四物汤、苏叶黄连汤、小半夏汤、升麻葛根汤、麻杏石甘汤、凉膈散13个基础方，具有解肌、散寒、除湿、清热、解毒、发表、止呕、通里、润燥等作用。

人参败毒散去人参，加荆芥以增强疏风散邪之力；升麻解毒汤去葛根、羌活、荆芥、竹叶、柴胡、前胡、赤芍、人参、甘草，加僵蚕、当归增加祛风化痰、活血通络之力，加黄连、薄荷以增强疏风透邪，清热解毒之功，使郁热邪毒有内通外达之机；藿香正气散具有芳香和中、理气化湿的功效；九味羌活汤具有解表散寒，兼清里热的作用，可用于治疗寒毒内闭，入里化热；雄黄解毒丸主治疮毒入腹，大小便闭，喘搐，易巴豆霜、郁金为猪牙皂、朱砂，增强解毒、定痉之力；人中黄丸解四时湿热疫疠之邪，去人中黄、苍术、桔梗、香附，加入石膏可增强清火透热之力；防风通圣散具有解表攻里、发汗达表、疏风退热之功效，主治一切风热疥疠郁结，气血蕴滞，表里三焦皆实者；四物汤去川芎，加入知母，增强清热凉血之功；苏叶黄连汤主治湿热呕恶不止，如《湿热病篇》所载“肺胃不和，最易致呕，盖胃热移肺，肺不受邪，还归于胃，必用川连以清湿热，苏叶以通肺胃”，加入香附，以宣六气邪热之郁；小半夏汤为止呕基础方，具有化痰散饮、和胃降逆之功效，主治痰饮呕吐，加入大枣益气和胃，培土以制饮；升麻葛根汤主治邪郁肌表，肺胃有热；《医方考》记载“冬温，无汗，发热，口渴者，此方主之”。升麻、葛根乃辛轻之品，辛能达表，轻可去实，故亦可治疗阳明表热下利，痘疹初发；麻杏石甘汤主治邪热闭肺，滑石性寒，味甘，用滑石易杏仁，合甘草为六一散，可增强宣肺透表，清热祛湿作用，可用于邪热夹湿诸症；凉膈散清上中焦邪郁生热，《医方考》记载“黄芩、栀子，味苦而无气，故泻火于中；连翘、薄荷，味薄而气薄，故清热于上；大黄、芒硝，咸寒而味厚，故诸实皆泻；用甘草者，取其性缓而恋膈也；不作汤液而作散者，取其泥膈而成功于上也”，可用治热厥、时疫、疮疡邪毒之证［11］。

因子分析发现，以上13个基础方在瘟疫治疗中存在潜在关联：瘟疫之邪初期，邪轻证轻，可用人参败毒散加减以疏风散邪；邪毒郁于肌表，渐入里化热，可用升麻葛根汤、九味羌活汤加减以解表透热；邪毒闭肺，咳喘气促，予麻杏石甘汤加减，宣肺透热；肺热下移入胃，邪热盘踞中上二焦，致恶心呕吐，腑气不通，可予凉膈散、防风通圣散、苏叶黄连汤化裁加减，通腑邪热，降逆止呕；邪毒弥漫三焦，若邪从热化，动风动血，予雄黄解毒丸、人中黄丸化裁加减可解毒定痉，予四物汤化裁可清热凉血；若邪从寒化，三焦湿郁，升降失司，可予藿香正气散、小半夏汤加减化裁，芳香化湿，理气和中。

4 不足与展望

关联规则与因子分析作为两种无监督形式的研究方法，已经被成功运用于文献挖掘之中［12］。本文通过对明清时期的古籍文献进行梳理研究，共挖掘出黄芩、川芎、桔梗、大黄、苍术、羌活、茯苓、防风、柴胡、薄荷、甘草等16味治疗瘟疫的核心药物，以及人参败毒散、普济消毒饮、升麻解毒汤、藿香正气散、九味羌活汤、雄黄解毒丸、人中黄丸、防风通圣散、四物汤、苏叶黄连汤、小半夏汤、升麻葛根汤、麻杏石甘汤、凉膈散14个瘟疫基础专方，并发现了瘟疫的病机以“郁”为根本，以“湿”为核心，多夹杂他邪，可为临床研究和治疗新型冠状病毒肺炎及其他瘟疫疾病提供理论依据。这也与本团队前期开展的文献研究结果相一致［13］。然而，因时间及人力有限，本研究仅以《中华医典》中明清时期的文献古籍为检索数据库，其收录范围具有一定的局限性，所得的结论可能存有偏颇，因此，扩大数据库检索范围，运用更科学的统计学方法开展文献研究将是今后的研究方向。