比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇性给药治疗晚期前列腺癌的效果

兰琳琳，鹿璐

(河南科技大学第一附属医院 a.泌尿外科；b.消化内科，河南 洛阳 471000)

前列腺癌是临床常见男性生殖系统恶性肿瘤，且患者就诊时多数已发展至晚期，常伴有膀胱浸润、盆腔淋巴结转移等，实施根治性手术较困难[1]。目前临床常采用内分泌治疗，能抑制晚期前列腺癌病情发展，从而延长生存时间。比卡鲁胺属于雄激素受体竞争性抑制剂，能有效抑制雄激素生理作用，影响前列腺细胞的生长与繁殖；戈舍瑞林属于促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)，能通过下丘脑-垂体-性腺轴减少睾酮生成，但长期使用会产生诸多不良反应[2]。本研究探讨比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇性给药对前列腺癌的治疗效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象及分组 选取2017年5月至2018年 5月河南科技大学第一附属医院收治的前列腺癌患者86例，采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各43例。对照组接受比卡鲁胺联合戈舍瑞林连续给药，年龄52～83岁，平均(67.59±7.41)岁；病程2个月～2 a，平均(1.01±0.35)a；临床分期为T3期21例、T4期22例。观察组接受比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇性给药，年龄53～84岁，平均(68.82±7.22)岁；病程3个月～2 a，平均(0.97±0.32)a；临床分期为T3期22例、T4期21例。两组患者一般资料(年龄、病程、临床分期)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核通过。

1.1.2纳入及排除标准 (1)纳入标准：①经直肠指检、彩超、CT等检查确诊为前列腺癌；②伴有排尿困难、尿频、骨痛等；③预计生存期>1 a；④签署知情同意书。(2)排除标准：①对本研究药物过敏；②合并其他组织肿瘤；③心、肝、肾等重要器官功能障碍；④接受过睾丸切除、细胞毒性药物、激素控制等治疗。

1.2 治疗方法(1)对照组接受比卡鲁胺(上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20113535)联合戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，国药准字J20160091)连续给药，比卡鲁胺口服给药，每次50 mg，每日1次；戈舍瑞林皮下注射，每次3.6 mg，每4周1次，连续给药。(2)观察组接受比卡鲁胺联合戈舍瑞林间歇性给药，用法用量同对照组，并每月对血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)进行复查，当PSA<0.2 μg·L-1时停止用药，PSA>0.4 μg·L-1时重新用药。两组均治疗1 a。

1.3 观察指标

1.3.1疗效 疗效评价为完全缓解、部分缓解、轻度缓解和无改善。完全缓解为疼痛模拟评分(visual analogue scale，VAS)<2分，排尿梗阻明显改善；部分缓解为VAS评分为2～4分，排尿梗阻部分改善；轻度缓解为VAS评分为5～6分，排尿梗阻稍微改善；无改善为未达到上述标准。将完全缓解、部分缓解、轻度缓解计入总有效。

1.3.2血清相关指标 治疗前与治疗3个月后、6个月后、1 a后两组PSA、游离PSA(F-PSA)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。抽取患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min，分离血清，采用电化学发光免疫分析法测定PSA、F-PSA水平，采用酶联免疫吸附法测定VEGF水平。

1.3.3免疫功能相关指标 治疗前与治疗3个月后、6个月后、1 a后两组免疫功能。采集患者外周血3 mL，取5 μL全血于流式细胞反应管中孵育CD3+、CD4+、CD8+单克隆抗体，加入溶血素，采用PBS洗涤、重悬细胞，于流式细胞仪中测定外周血T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4不良反应 包括骨质疏松、肝功能异常、勃起障碍、胃肠道反应。

2 结果

2.1 两组疗效比较观察组完全缓解8例、部分缓解10例、轻度缓解13例、无改善12例，总有效率为72.09%(31/43)；对照组完全缓解6例、部分缓解8例、轻度缓解10例、无改善19例，总有效率为55.81%(24/43)。两组患者总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=2.472，P=0.116)。

2.2 两组血清相关指标比较治疗3个月、6个月和1 a后两组患者PSA、F-PSA、VEGF水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；同时期两组患者PSA、F-PSA、VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者PSA、F-PSA、VEGF水平比较

2.3 两组免疫功能相关指标比较治疗3个月、6个月和1 a后两组患者CD3+、CD4+水平高于治疗前，CD8+低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组间患者CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者免疫功能相关指标比较

2.4 两组不良反应比较观察组发生胃肠道反应1例、肝功能异常1例；对照组发生胃肠道反应2例、肝功能异常3例、骨质疏松2例、勃起障碍2例。观察组不良反应发生率为4.65%(2/43)，低于对照组[20.93%(9/43)]，差异有统计学意义(χ2=5.108，P=0.024)。

3 讨论

前列腺癌属于雄激素依赖性肿瘤，内分泌疗法是通过降低雄激素，抑制前列腺癌生长，从而延长生存时间[3]。

比卡鲁胺能直接抑制雄激素，并诱导细胞凋亡，从而阻滞前列腺细胞功能，并抑制癌细胞生长繁殖[4]；戈舍瑞林能作用于下丘脑-垂体-性腺轴，从而降低血清中睾酮的浓度，并抑制癌细胞生长，发挥治疗作用[5]。比卡鲁胺与戈舍瑞林联合应用治疗晚期前列腺癌疗效显著，但长期连续使用会产生勃起障碍、胃肠道反应等诸多不良反应[6]。本研究采用间歇性给药，结果显示治疗3个月、6个月和1 a后两组患者PSA、F-PSA、VEGF水平均低于治疗前。PSA是前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，F-PSA是血清中游离PSA，VEGF可促进新生血管，有助于肿瘤生长[7]。间歇性给药与持续性给药比卡鲁胺联合戈舍瑞林治疗晚期前列腺癌效果均可降低VEGF、F-PSA、PSA水平，效果均明确且相当。另外，免疫功能异常是前列腺癌发病的重要环节，通过改善机体免疫环境能有效抑制生长，改善生活质量[8]。本研究结果显示治疗3个月、6个月和1 a后两组CD3+、CD4+水平高于治疗前，CD8+低于治疗前。T淋巴细胞是机体免疫应答的重要细胞，CD3+是位于成熟T细胞表面的标志性分子，CD4+是辅助性T细胞，CD8+是抑制性T细胞。不同给药方式均能调节细胞因子水平，改善免疫功能。本研究结果还显示，观察组不良反应发生率低于对照组。间歇性给药后间歇抑制雄激素后生存的肿瘤细胞可正常分化，并恢复凋亡时间，延迟病情进入雄激素依赖阶段；且会降低药物用量，能有效减少药物引起的不良反应。

综上所述，比卡鲁胺联合戈舍瑞林持续性与间歇性给药对晚期前列腺癌治疗效果相当，均能降低VEGF、F-PSA、PSA水平，改善免疫功能，但间歇性给药能减少不良反应发生。