头孢噻肟所致药品不良反应文献分析*

赵，张东梅，姜，宗黎琼，郭 澄，张剑萍

（上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233）

头孢菌素类为经典杀菌剂，作用机制为结合青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞膜的细胞壁合成，破坏膜结构。第3 代头孢菌素类及其复方制剂占临床治疗的主导地位［1］。头孢噻肟属第3 代头孢菌素类，随着临床的广泛应用，其引发的药品不良反应（ADR）也较多。为此，将相关ADR 文献进行统计分析，供临床合理用药参考。

1 资料与方法

以“头孢噻肟”为检索词，检索万方数据库1998 年至2019 年有关头孢噻肟致ADR 的文献资料，纳入无重要信息缺失、可进行因果评价的病例报道，排除重复报道、超量用药、药物配伍不当或非病例报道。共得有效文献144 篇、病例169 例。将患者的年龄、性别、原患疾病、给药途径、ADR 发生时间、预后等相关信息录入Excel表格，并归纳分析。

2 结果

2.1 病例及ADR 基本情况

结果见表1 至表3。呼吸系统感染为主要原患疾病，居前三位的为肺炎（25 例，14.79% ），气管炎、支气管炎（24 例，14.20%），呼吸道感染、上呼吸道感染（22 例，13.02% ）；静脉滴注（155 例，91.72% ）为主要给药途径，其次为静脉注射（13 例，7.69% ）、皮下注射（1 例，0.59%）。

2.2 过敏史、预后与转归

56 例（33.14%）无过敏史；9 例（5.33% ）有过敏史，其中6 例对青霉素过敏，3 例对其他头孢菌素类过敏，含对多种药物过敏者1 例；其余患者过敏史不详。行皮肤过敏试验（简称皮试）者 59 例（34.91% ），其中，头孢菌素类皮试阴性42 例，含1 例青霉素皮试阳性；青霉素皮试阴性 13 例、阳性 2 例。15 例（8.88% ）有头孢菌素类用药史，包括2 例有头孢噻肟用药史，5 例有青霉素用药史；另有7 例（4.14%）有青霉素用药史。经停药并对症治疗后，164 例缓解或痊愈，其中132 例（80.49%）于 1 min 至 24 h 内缓解或痊愈，14 例（8.54% ）于 3 d 内痊愈，其余 18 例（10.98% ）均于 90 d 内痊愈。5 例（2.96% ，男 3 例、女 2 例）死亡，包括过敏性休克 4 例和急性喉头水肿1 例；发生于用药首日5 min 内及用药次日各2 例，均于ADR 发生当日即死亡。

2.3 因果关系评价

依据国家药品不良反应监测中心的ADR 报告表中有关ADR 分析的5 个问题，对收集汇总的病例进行关联性评价。在169 例病例中，评价结果为“肯定有关”的有 10 例 （5.92% ），“很 可 能 有 关 ”的 有 155 例（91.72%），“可能有关”的有 4 例（2.37% ）。

3 讨论

3.1 ADR 发生的基本特点

由表1 至表3 可见，头孢噻肟所致ADR 多见于11 岁以内患儿；发生时间以用药后第1 天最多，尤其是用药后30 min 内，发生于用药5 min 内的有41 例，其中用药后即刻发生的有10 例；静脉滴注是主要用药途径。建议临床对患者用药前后的症状及体征进行观察，尤其是静脉滴注用药患者，应适当调节其初始用药的滴速；11 岁以内的少年儿童为重点关注人群，首次用药前30 min为重点关注时段。

3.2 ADR 的临床类型

过敏性休克：是头孢噻肟所致ADR 的主要表现形式，也是抗菌药物致药源性死亡的首要原因［2］。本调查中 72 例过敏性休克患者中，男 38 例、女 34 例；25 例（34.72% ）无过敏史，1 例（1.39% ）有头孢菌素类过敏史，5 例（6.94% ）有青霉素过敏史，其中 2 例同时对至少1 种头孢菌素类过敏；10 例（13.89%）有头孢菌素类用药史，5 例（6.94% ）有青霉素用药史；21 例头孢菌素类皮试阴性，7 例青霉素皮试阴性；静脉滴注（64 例，88.89%）是主要用药途径。60 例（83.33% ）发生于用药首日，其中，用药 5，10 min 内发生的分别为 36 例（50.00% ）、20 例（27.78% ）；其余病例均于用药 6 d 内发生。经停药并对症治疗后，于当日好转或痊愈的67 例（93.06% ），其中 40 例（55.56% ）为 120 min 内即好转或痊愈；1 例于第 3 天痊愈。另有 4 例（5.56% ）死亡。提示除有药物过敏史的患者外，过敏性休克的重点关注人群还应包括无用药史、无过敏史的首次静脉滴注用药患者；重点关注时段为用药的前10 min。

表1 ADR 患者性别与年龄分布（n ＝169）Tab.1 Distribution of the gender and age of patients with ADRs（n ＝169）

表 2 ADR 发生时间分布（n ＝169）Tab.2 Distribution of the onset time of ADRs（n ＝ 169）

表 3 ADR 累及系统 ／器官（n ＝169）Tab.3 Systems／organs involved in ADRs（n ＝ 169）

血小板和出血、凝血异常：药物引起的血液学改变约占全部药源性疾病的10% ，而据世界卫生组织（WHO）药物不良反应监测中心的估计，药源性溶血性贫血（DHA）约占药源性血液学反应的 10%［3］。头孢菌素类在引起溶血性贫血的抗菌药物中居首位［3］。本调查中，发生溶血性贫血的为静脉滴注用药的4 例患者（男、女各2 例），且其中3 例发生于用药后的5 d 内；停药并对症治疗后，均于1 个月内痊愈。药源性免疫性贫血、药物氧化性溶血性贫血、三重复合物学说，是DHA 发生的3 种可能机制［3］。免疫复合物型是头孢菌素引起的溶血性贫血的可能机制。在反复使用头孢菌素类药物后，机体受刺激产生抗体（药物依赖性），其与头孢菌素（或其代谢产物）形成可与红细胞膜上的特异性靶蛋白相结合的免疫复合物，激活补体，发生抗体抗原免疫反应，导致红细胞破裂，引起溶血反应，常在血管内发生溶血［4-5］。提示若需长期使用头孢菌素类药物，应定期监测血常规、尿常规、凝血功能等指标。16 岁以下青少年儿童包括血液系统在内的各项机体功能尚未发育完全，是重点关注对象。

肝肾系统ADR：出现肝肾损害的有7 例（男6 例、女1 例），均发生于用药后的5 d 内，经停药并对症支持治疗后，于半个月内好转或痊愈，未出现死亡病例。药物引起肾脏ADR 主要是由于药物的直接肾毒性（与药物浓度及剂量相关）影响肾脏代谢过程或造成尿路梗阻所致［6］。头孢菌素类药物导致的肾毒性不表现为过敏性损伤，而是表现为药物浓度过高导致的肝肾损害，近曲小管细胞是发生肾损伤的主要部位［7］。可能的因素有大多数头孢菌素类药物经肾排泄，抑制、干扰肾小管细胞酶活性，引起急性肾小管坏死而致血尿［5］，而头孢噻肟约有80%的给药量经肾脏排泄；头孢噻肟要求快速静脉滴注，短时间内流经肝脏和肾脏的血流中血药浓度较高，更易结晶，刺激或损害肝肾细胞。1% ～11% 的患者在使用注射用头孢菌素类药物后，其转氨酶、碱性磷酸酶水平均会轻度升高，但停药后大多数患者可自行恢复［7］。因此，头孢菌素类药物用药前后有必要监测患者的肝肾功能，一旦发现异常，及时停药是关键。

呼吸系统ADR：血管神经性水肿属Ⅰ型变态反应，是由于血管扩张和体液外渗导致的真皮、结缔组织或黏膜的水肿，发生于咽喉部的血管神经性水肿为喉头水肿。喉头水肿是呼吸系统ADR 的主要表现形式，本研究中共发现 5 例（38.46% ），其中男 4 例、女 1 例；均为静脉滴注用药，与周正东［8］的研究结果相符；头孢菌素类皮试阴性4 例（含1 例青霉素皮试阳性者），青霉素皮试阴性1 例；均发生于用药2 d 内，其中发生于用药首日15 min 内的有3 例；除1 例于当日死亡外，其余均于当日痊愈。抗菌药物是引起药源性水肿最多的药物（31.21% ）［8-9］，β - 内酰胺类药物（以第 3 代头孢菌素类居多）是主要药物［8-10］。鉴于喉头水肿会导致严重后果，对于静脉滴注患者，若在用药过程中或用药后30 min出现呼吸窘迫及哮鸣音，临床应注意鉴别是否为喉头水肿所致。保持患者的呼吸道通畅、及时改善通气是防治喉头水肿的关键。

3.3 头孢菌素类药物的皮试

头孢菌素类药物为β-内酰胺酶药物，其有共同的结构基础，发生过敏反应的抗原决定簇结构主要和各自的侧链结构有关，用某种头孢菌素类药物代替所有品种的皮试，易导致临床误判；青霉素的6 位侧链和头孢菌素类药物的7 位侧链是二者交叉过敏的基础，二者侧链结构的相似性，决定了交叉过敏反应发生的概率，用青霉素代替，不仅假阳性多，且阴性结果也不完全可靠［11］；用同种头孢菌素类皮试，鉴于不同厂家（尤其是进口的与国产的）的生产工艺的差异与质量控制的波动性，难以避免假阳性或假阴性结果。提示为保障医疗安全需进行皮试时，皮试液应以同厂家同批号的新鲜配制原药为宜，以确保皮试结果的准确性。

3.4 合理用药要点

建议临床使用头孢噻肟前，应严格把握使用指征，详细询问过敏史、用药史；使用时注意观察患者的体征变化；使用后，注意监测血常规、尿常规、凝血指标的变化，对于需长期使用者，应定期监测各项指标的变化。重点关注人群为青少年儿童（尤其是11 岁以下者）和静脉用药患者，重点关注首次用药后的前30 min（过敏性休克为用药后的前10 min），防止严重ADR 发生。