米多君、屈昔多巴及溴吡斯的明对体位性低血压患者的影响

叶力文，陈庆伟，邓 玮，吴志勤，柯大智

（重庆医科大学附属第二医院全科医学科，重庆 400000）

体位性低血压（postural hypotension）是常见的临床问题，20 世纪初医学上就发现了体位性低血压[1]。典型的体位型低血压为在站立或头向上倾斜60 °后3 min 内收缩压持续降低至少20 mmHg 或舒张压持续降低至少10 mmHg，有或无症状再现[2]。未经选择的社区居民的患病率在9%～34%[3]。体位性低血压会增加脑血管和心脑血管的发病率和死亡率[4]。根据一项由中国疾病预防控制中心营养与健康所的文献报道[5]，2002 年抽查中国成年居民共计147,488 人，低血压总患病率为3.0%。主要治疗药物包括屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明。米多君是一种肾上腺素前体药，能增加血管阻力和血压[6]。屈昔多巴也是一种肾上腺素前体药，可转化为儿茶酚胺去甲肾上腺素[7]。溴吡斯的明作为可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可升高直立位血压[8]。有荟萃分析[9]报告了屈昔多巴和米多君的疗效结果。然而，溴吡斯的明对立位收缩压和仰卧高血压风险的相对影响尚不清楚。故需进一步分析数据，完善混合治疗比较网状荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索万方数据库、中国知网数据库、PubMed、Embase 数据库和https://clinicaltrials.gov/网站中关于口服药物治疗低血压的实验研究。检索词包括：“体位性低血压”“米多君”“曲昔多巴”“溴吡斯的明”“midodrine”“droxidopa”“Pyridostigmine”“orthostatic hypotension”。适当检索综述文章、系统综述和原始检索研究的参考文献表，以确定数据库搜索可能遗漏的研究。最后检索日期为2020 年10 月10 日。

1.2 纳入及排除标准 根据文章的标题和摘要内容筛选可能纳入的文献。再搜索相关论文全文，进一步评估论文情况。本研究共纳入7 个评估口服药物治疗体位性低血压的研究，涉及屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三种治疗药物。纳入标准：①随机、对照设计；②体位性低血压研究人群；③至少随访1 周立位血压情况。排除标准：①因透析引起的血压降低；②只提供立位收缩压柱状图或线条图，而未提供具体数值的研究。

1.3 资料提取和质量评价 将符合上述标准的文献选为纳入文献，确定入选资格后，独立从相关发表文章中提取数据。提取数据包括：①研究特征、患者特征和结果；②立位收缩压的平均变化作为主要结果；③报告仰卧位高血压事件数作为次要结果。

1.4 统计学分析 采用Rversion 3.6.1 软件进行配对Meta 分析，使用R、GeMTC 和STATA 软件实现连续变量的网状Meta 分析。对于连续性变量使用均数差及其95%可信区间为统计量。使用I2进行异质性检验，I2＜25%为轻度异质性，I2在25%～50%为中度异质性，I2＞50%为高度异质性[10]。如各研究结果异质性为轻度或中度，则采用固定效应模型进行合并分析；若研究结果异质性高，则采用随机效应模型进行分析。本研究结合了的直接比较和间接比较证据，为所有相关治疗提供估计的最大统计效率[11]。基于贝叶斯模型联合使用GeMTC 软件（0.14.3 版），JAGS软件（4.2.0 版）和R 软件（3.4.1 版）软件制作网状Meta 分析。通过绘制网状关系图呈现不同干预措施间直接比较的情况。采用排名概率来评估药物升高血压的能力[12]，并绘制等级概率图。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到4012 篇关于屈昔多巴、米多君和溴比斯的明的文章，通过标题和摘要排除1240 篇论文，通过阅读全文排除无关文献75 篇，筛选后总共8 个临床研究符合入选标准，共有837例患者，见图1。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2 纳入研究患者的临床特点 纳入研究患者的临床特点见表1。纳入研究均为随机对照临床研究，共涉及屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明三种升血压药物。米多君2.5 mg 组有49 例患者，米多君5 mg 组有19 例患者，米多君10 mg 组有100 例患者，屈昔多巴组有263 例患者，溴吡斯的明组有32 例患者，安慰剂组有374 例患者，见图2。

2.3 升血压药物对立位收缩压的影响 本研究共纳入8 个临床研究，包括6 个研究组，涉及3 种升血压药物。经过多次迭代，收敛图结果提示各个药物收敛性好，符合进一步数据分析标准（图3）。屈昔多巴组（6.30，0.91～12.00，P＜0.05）、米多君 10 mg 组（18.00，11.00～25，P＜0.05）与安慰剂相比，均可升高患者立位血压（表2）。米多君10 mg 组分别与米多君2.5 mg 组（13.00，3.30～22.00，P＜0.05）、米多君5 mg组（18.00，8.20～27.00，P＜0.05）、屈昔多巴组（12.00，2.50～21.00，P＜0.05）比较，可升高立位收缩压，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余各组收缩压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组药物升高立位收缩压的排名概率见图4。

表1 纳入研究患者的临床特点

表1 （续）

图2 各种抗高血压药物升高血压的研究关系网状图

2.4 升血压药物产生卧位高血压事件风险 米多君10 mg 组卧位高血压风险高于对照组（OR：26.00，95%CI：1.80～1500.00，P＜0.05），屈昔多巴与对照组发生卧位高血压的风险比较，差异无统计学意义（OR：1.30，95%CI：0.25～6.70，P＞0.05）。米多君10 mg组和溴吡斯的明组增加卧位高血压概率的排名靠前，安慰剂增加卧位高血压概率的排名靠后（图5）。

3 讨论

图3 纳入研究的临床研究收敛图

表2 各种升血压药物对患者影响的比较

图4 各升压药物降低立位收缩压效果排名概率图

图5 各升压药物增加卧位高血压的风险概率排名

屈昔多巴是一种去甲肾上腺素前药。屈昔多巴通过L-芳香族氨基酸脱羧酶转化为去甲肾上腺素，从而升高血压[21]。对临床试验数据的综合分析表明，屈昔多巴治疗的立位低血压，能显著改善患者因体位性低血压引起的头晕、昏厥、视觉障碍、虚弱和疲劳等临床症状及行走活动的能力[15]。米多君是一种α1激动剂，它通过激活血管α-肾上腺素能受体、增加血管张力，从而升高血压[22]。在临床试验中[13]，米多君组与安慰剂组患者相比，立位收缩压和舒张压均呈剂量依赖性。米多君在站立和仰卧位时收缩压升高的程度相似[18]。因此，米多君治疗可诱发或加重仰卧位高血压。此外，米多君常见不良反应还包括头皮感觉异常、瘙痒以及尿潴留[18]。溴吡斯的明是一种胆碱酯酶的活性抑制剂，通过抑制突触缝隙中的胆碱酯酶，减少乙酰胆碱降解，从而增加交感神经作用。处于站立姿势时，对交感神经影响更大，从而主要增加直立位血压，而不加重仰卧位高血压，溴吡斯的明对交感神经有储备功能患者可能更有效。对于患有严重体位性低血压的患者影响较小。目前将该药物用于体位性低血压暂未获得批准，为超说明书使用。主要副作用为胃肠道反应，包括腹部痉挛、恶心和腹泻[23]。

本网状Meta 分析包括8 项随机对照试验，分析837 名接受屈昔多巴、米多君、溴吡斯的明或安慰剂的患者。我们的贝叶斯分析的结果在内部和外部都得到了很好的验证。仅从设计良好的随机对照试验中获取数据，符合本文研究中，共涉及了屈昔多巴、米多君和溴吡斯的明三种药物。由于米多君药物每次口服剂量有2.5 mg、5 mg 和10 mg 三种方案，为了计算结果的精确性，故将这三种治疗方案分开计算。本研究采用随机效应模型计算数据。对于贝叶斯间接处理分析，多次重复模拟和使用偏差信息准则进行收敛性评估都证实了结果的准确性。在本次研究中发现，与安慰剂相比，米多君10 mg 组和屈昔多巴组与安慰剂比较可升高立位收缩压。米多君10 mg组与屈昔多巴组、米多君2.5 mg 组、米多君5 mg 组比较，米多君10 mg 组立位收缩压较高。其中在卧位高血压方面，米多君2.5 mg 组、米多君5 mg 组及溴吡斯的明组无直接及间接比较的研究。根据升高血压药物对卧位高血压发生风险的计算结果，米多君10 mg 组比对照组发生卧位高血压风险高。而屈昔多巴与对照组发生卧位高血压的风险无显著差异。

综上所述，米多君10 mg 组能升高立位收缩压，但会增加卧位高血压风险，而屈昔多巴能升高立位收缩压，却不增加卧位高血压的风险。米多君2.5 mg组与米多君5 mg 组升高立位收缩压能力较米多君10 mg 组弱，对卧位高血压风险影响尚不明确。本研究仍存在一定局限性，与药物治疗体位型低血压相关的随机对照研究较少，仍需更多大型临床研究支持，且部分临床研究关于卧位高血压的记录数据不够清楚，影响了相关药物副作用的评估。