硫代硫酸钠应用于钙化防御的研究进展

杜雯 管海英 商鼎

摘 要 钙化防御是一种罕见病，目前缺乏特异性治疗。本文收集近几年有关硫代硫酸钠在钙化防御治疗方面的临床使用情况，介绍硫代硫酸钠用于治疗钙化防御的方案、疗效、作用机制及不良反应，以便为药物的研究开发及临床使用提供参考。

关键词 硫代硫酸钠 钙化防御 钙性尿毒症性小动脉病

中图分类号：R979.3； R692.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）05-0020-02

Progress in the application of sodium thiosulfate in calcification defense

DU Wen， GUAN Haiying， SHANG Ding

（New Asia Pharmaceutical， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Calciphylaxis is a rare disease that currently lacks specific treatment. In this paper， the clinical use of sodium thiosulfate in the treatment of calciphylaxis in recent years is collected， and the scheme， efficacy， mechanism and adverse drug reactions of the treatment are also introduced in order to provide reference for the research， development and clinical use of the drugs.

KEY WORDS sodium thiosulfate； calciphylaxis； calcific uremic arteriopathy

硫代硫酸钠（sodium thiosulfate，STS）又被称为次亚硫酸钠、大苏打、海波等，是一种抗氧化剂和螯合剂，常用于氰化物等药物中毒抢救。硫代硫酸钠还具有抗氧化及舒张血管的作用，此外，还可预防晶体形成和血管钙化。多项临床研究表明，硫代硫酸钠可以快速缓解钙化防御（calciphylaxis）患者的皮肤疼痛，治愈或改善患者的皮肤病变，患者的耐受性较好，不良反应亦少，因此硫代硫酸钠有可能成为治疗钙化防御的有效方法。本文收集近几年硫代硫酸钠在钙化防御治疗方面的临床使用情况，介绍硫代硫酸钠用于治疗钙化防御的方案、疗效、作用机制及不良反应，为药物的研究开发及临床使用提供参考。

1 钙化防御

钙化防御也被称为钙化性尿毒症性小动脉病（calcific uremic arteriopathy，CUA），是一种罕见病，也是慢性肾脏病尤其是透析治疗后导致的严重致命的并发症，多见于接受透析治疗的终末期肾病患者。钙化防御典型的临床表现为伴剧烈疼痛的皮肤损害，且进展迅速，常见于较柔软（富含脂肪）的组织区域，如乳房、腹部、臀部及四肢，早期表现主要是网状青斑、浅紫色硬结，逐步发展为皮肤溃疡甚至坏死，易造成继发感染。

钙化防御在维持性血液透析（血透）患者中的发病率为4.1%，在尿毒症患者中的发病率为1.0%[1]，还有发生于类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、原发性甲状旁腺功能亢进症（甲亢）、酒精性肝硬化患者的个案报道。

钙化防御病因尚没有定论，多数认为与骨骼和矿物质代谢的紊乱相关。钙化防御可能的高危因素主要有钙磷代谢紊乱、大剂量使用碳酸钙、继发性甲亢、低蛋白血症、透析等。

钙化防御缺乏特异性治疗，一旦出现钙化防御征象，应当尽量去除一切可能的致敏剂或激发剂；对于皮损，应加强消毒和干燥处理。以硫代硫酸钠为主的综合治疗对钙化防御患者有较好的疗效。

2 硫代硫酸钠在钙化防御上的临床应用

硫代硫酸钠最早于2004年被报道用于钙化防御[2]。随后，其在该治疗领域陆续得到一些应用，如普通慢性肾功能不全的血透患者的严重皮损，维持性透析患者伴冠状动脉钙化的治疗，腹膜透析（腹透）/血透后钙化防御患者的治疗等。

2006年，Meissner等[3]报道1例患有慢性肾功能不全长期血透的女性患者，其腹部、臀部和大腿部位发生了进展迅速的大面积皮肤坏死和坏死性溃疡，并伴随剧烈疼痛。后诊断其为钙化防御，用硫代硫酸钠静脉注射进行治疗（3次/周）。治疗2周后，疼痛缓解显著且没有再新发皮损。随后的4周内，溃疡逐渐减退，个别组织缺损愈合。

毛雨河等[4]以接受维持性腹透治疗的50例慢性肾脏病患者为研究对象，分析了患者血管钙化的危险因素，并将其中发生冠状动脉钙化的30例患者随机分为硫代硫酸钠常规治疗组和干预治疗组（各15例），对比了使用硫代硫酸钠前后的治疗效果，包括钙化积分、血清学参数以及不良反应等指标。结果表明，硫代硫酸钠治疗可有效延缓血管钙化的进程，且安全性较高。

朱兴华等[5]报道了对46例维持性血透伴冠状动脉钙化患者的治疗情况。患者透析时间为6个月～8年，平均（4.7±1.40）年，被分为对照组和观察组（各23例），每次透析结束后，观察组患者使用硫代硫酸钠0.18 g/kg加入100 ml生理盐水滴注，30 min/次，3次/周，持续3个月。结果显示，硫代硫酸钠对维持性血透患者的冠状动脉钙化有明显抑制作用，能够有效抑制钙化进展，降低心血管事件发生率，改善患者预后，具有积极的临床意义。

刘洁琼等[6]对63篇文献報道的85例接受硫代硫酸钠治疗的钙化防御患者（主要临床表现是中、重度皮损，大多数合并常见疾病）进行分析，发现经硫代硫酸钠和其他方法对症治疗后，1年的总体死亡率降至37.6%。多变量回归分析显示，中度皮损、重度皮损、皮损治疗无反应或恶化、远心端损伤和硫代硫酸钠治疗持续月份是患者死亡的独立相关因素。结果表明，硫代硫酸钠治疗钙化防御降低了透析患者的1年死亡率；腹透和血透患者间死亡率无统计学差异；在硫代硫酸钠治疗期间没有必要由腹透转换为血透。

陈雅等[7]报道了一例诊断为钙化防御及慢性肾脏病5D期伴甲亢病例。患者腹透11年后出现严重钙化防御，全身多处皮肤溃烂伴疼痛2年余，既往治疗效果不佳，且易反复，指导患者调整饮食结构并使用拟钙剂碳酸镧治疗后仍无明显效果。故给予静滴硫代硫酸钠（3.84 g/d），同时口服碳酸镧（0.5 g tid），皮肤疼痛明显好转，钙磷代谢有所改善。3个月后，患者因甲状腺结节增大行手术治疗，术后复查，发现皮损得到显著改善。

3 硫代硫酸钠延缓钙化的机制

对于硫代硫酸钠延缓钙化的具体机制，学者们也发表了各种看法。有学者认为硫代硫酸钠抑制钙化的机制有两方面的作用：一是硫代硫酸钠能螯合游离的钙离子；二是其调控了钙化抑制因子，如基质Gla蛋白（MGP）的表达[8]。也有学者认为硫代硫酸钠能减轻脂质过氧化，且显著增强抗氧化酶的活性，从而保护肾功能，抑制血管钙化[9]。Toida等[10]则认为硫代硫酸钠能抑制钙化主要是通过降低血浆磷酸盐水平来起作用。还有学者认为，硫代硫酸钠可以通过细胞外效应发挥抑制血管钙化的作用。郭芳等[11]从硫代硫酸钠对核心结合因子α1（Cbfα1）和骨桥蛋白（OPN）的调控作用的角度进行了研究，认为硫代硫酸钠可抑制血管平滑肌细胞（VSMC）中Cbfα1和OPN的表达，进而抑制高磷诱导的大鼠VSMC钙化。

4 硫代硫酸钠用于钙化防御的用法用量

对相关临床研究结果的回顾和分析[12]表明，对于钙化防御患者，硫代硫酸钠可以快速缓解其皮肤疼痛，改善或治愈患者的皮肤病变。并且早期使用效果更为理想，一旦确诊为钙化防御，即可开始使用。

硫代硫酸钠的使用方法通常为每周3次，每次25 g，血透患者透析后可以静脉输入方式用药，输入时间为0.5～1 h，使用时间从6周至34个月不等。具体用法：将硫代硫酸钠溶解于100 ml生理盐水中，对于体重<60 kg的患者可调整剂量为12 g[13-14]。另有关于儿童用药的报道，推荐剂量为25 g/（1.73 m2）[15]。一般患者的皮肤疼痛缓解较快，用药后数天至数周即有明显效果，而皮肤溃疡愈合则需要数月。

5 硫代硫酸钠用于钙化防御的不良反应

使用硫代硫酸钠后的短期不良反应包括轻微的恶心、呕吐及头痛，代谢性酸中毒，流涕，鼻窦充血等。如果静脉输入速率过快，就会出现较严重的恶心、呕吐，腹泻。此外，在治疗钙化防御患者的过程中，由于使用硫代硫酸钠，会形成可溶性硫代硫酸钙盐，因此若长期使用，其对骨骼的影响是一个需要重点关注的问题。

还需注意硫代硫酸钠的耐受情况。吴蔚桦等[16]还报道了一例终末期肾脏病钙化防御合并多发性脓肿病例。在对该患者进行CT检查时发现钙化防御的证据，于是采用硫代硫酸钠治疗，方案为25 g硫代硫酸钠溶解于100 ml生理盐水，在每次透析结束前0.5 h静脉注射。其出现的主要不良反应包括代谢性酸中毒、消化道反应及QT间期延长等。在增加硫代硫酸钠剂量的情况下，患者出现血管反应。住院中后期再次出现降钙素升高、发热等现象，推测患者可能对大剂量硫代硫酸钠耐受性较差，且可能有再次细菌感染导致脓毒症的危险，尽管调整了抗生素的使用，最终也未能避免患者死亡。meta分析结果提示，在使用硫代硫酸钠的情况下仍然有较高概率发生脓毒症，这是患者预后不良的重要危险因素。

6 小结

硫代硫酸钠用于治疗钙化防御已经有大量成功案例的报道，它能有效抑制血透或者腹透患者的钙化进展，无论是针对中度或中重度皮损，甚至严重钙化防御，都有明显效果，不仅可减轻患者痛苦，而且不良反应较低，因而成为钙化防御的推荐用药。

目前国内已批准的硫代硫酸钠适应证：主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、铅、铋、碘等中毒，常用量为肌内或静脉注射， 0.5～1 g/次。而将硫代硫酸钠用于治疗钙化防御，用量达12～25 g/次，且属于超药品说明书用药，亟需药企进行进一步的临床研究，以规范指导相关用药。

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