基于多肽的两亲共聚物作为单分子胶束的合成表征及包封研究

程玉新

（青岛科技大学高分子科学与工程学院 山东 青岛 266000）

1 引言

由两亲性嵌段共聚物自组装而成具有明确核-壳结构的聚合物胶束，由于其在药物传递方面的潜在应用，在过去几十年中引起了广泛关注[1]。聚合物胶束的疏水性核心作为微储层，溶解不溶于水的药物，而亲水性外壳保护核心，保护载药，并提供胶束与水环境的相容性。然而，聚合物胶束在稀释的环境中，如血液以及在温度、离子强度和pH[2]变化时，稳定性较差。例如，当嵌段共聚物的浓度下降到临界胶束浓度（CMC）以下时，胶束结构的分解导致被困药物在到达目标组织之前爆发释放。

本文研究了聚肽基两亲性刷状共聚物作为包封水不溶性分子的单分子胶束的合成。画笔共聚物PLL-g-（PBLG-b-PEG）和PLL-g（PZLL-b-PEG）是由聚（赖氨酸）（锁相环）支柱两亲性低聚糖（γ-benzylLglutamate）-b-PEG（PBLG-b-PEG） 或 低 聚 糖（ε-benzyloxycarbonylL-lysine）-b-PEG（PZLL-b-PEG）侧链。之所以采用挂钩的外壳刷共聚物是由于其良好的水溶性，高度的生物相容性和长时间的血液中循环时间。这些刷状共聚物的结构是通过剪裁刷中每个块的长度来调整的。用动态光散射（DLS）检测了刷状共聚物的聚集行为。以芘和油红O（OR）为模型化合物，评价了这些刷状共聚物对水溶性差的客体的包封能力。

2 材料和方法

2.1 材料

本文采用了四硝基苯甲酸、四乙胺酸（TFA）、三乙胺（茶）和溴化氢/乙酸溶液（HBR/CH3COOH，33%）来合成刷状共聚物。二氯甲烷（DCM）、二甲基亚砜（DMSO）和乙酸乙酯（乙酸乙酯）均经CaH2 烘干。用钠回流法干燥了石油醚和四氢呋喃。用Viskase（Darien，il）提供分子量为14 kDa 的纤维素透析管（MWCO）。其他试剂均为分析级，并作为被试试剂进行了测定。

2.2 方法

使用DMSO-d6 或D2O 作为溶剂，在Bruker DMX 400 MHz光谱仪上记录H 核磁共振（NMR）光谱。分子量和分子量分布由配备2414ri 检测器的Waters 515 凝胶渗透色谱（GPC）测定。洗脱液使用CHCL3 或0.50 mol l-1hac-naac 缓冲液（pH 4.5），流速为1ml min-1，温度为30℃，分子量分别以聚苯乙烯（PS）或PEG 标准进行校准。紫外-可见吸收光谱记录在UVPC 2501 分光光度计（Shimadzu）。

3 结果与讨论

所设计的刷状共聚物具有PLL 主链和两亲性PBLG-b-PEG或PZLL-b-PEG侧链。通过调整PLL、PBLG、PZLL和PEG块的长度，对其结构进行了调整。通过四个步骤制备了刷状共聚物。

所合成的刷状共聚物具有较长的亲水PEG 外围链和较短的疏水PBLG 或PZLL 内嵌段。较长的亲水PEG 外壳防止了刷状聚合物在水溶液中的聚集，因此有利于形成单分子胶束。为了探究合成的刷状共聚物在水溶液中的聚集行为，我们在四氢呋喃和水中制备了浓度高达5mg ml-1的刷状共聚物溶液，然后使用DLS 测定其粒径。选择浓度较高的5mg ml-1，因为它通常比巨型两亲体的CMC 高得多。值得注意的是，合成的刷状共聚物具有相对较小的径向比，这可能会形成近似球形而不是圆柱形的分子几何形状。根据PLL、PZLL/PBLG 和PEG 块的长度，具有延伸链构象的单个刷状共聚物的直径估计约为30 ～60nm。

一般而言，目前的刷状共聚物中的疏水客体分子的负载能力可与大多数报道的给药体系相媲美。负载能力与嵌段共聚物和模型化合物的结构有关。

（1）PLL 主干的长度对mguest/mpolymer 聚合物中表达的承载能力影响不大，这意味着nguest/n 聚合物中表达的承载能力随着PLL 主干的伸长而增加。

（2）PBLG/PZLL 砌块的延伸导致了加载能力的增加。

4 结语

本文设计、合成了P L L-g-（P B L G-b-P E G）和PLL-g-（pzl-b-PEG）两种不同长度的聚肽基刷状共聚物，并对其进行了表征。D L S 测量显示，这些水溶性刷状聚合物在水溶液中类似于单分子胶束。包封研究表明，疏水模型分子芘和O R 被包封在这些具有高负载能力的单分子胶束中。生物相容性、生物降解性和高负载能力使合成的刷状共聚物有望成为疏水性药物的单分子纳米载体。