复发性卵巢癌治疗方法的研究进展

秦佳睿，尹香花

（1.扬州大学临床医学院，江苏 扬州 225000；2.江苏省苏北人民医院妇产科，江苏 扬州 225000）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性中常见的恶性肿瘤，所有卵巢癌中约有85%～90%起源于上皮，晚期上皮性卵巢癌患者在完成标准治疗后复发或持续存在[1]。卵巢癌的标准治疗方案为肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础药物的联合化疗方案，但有80%的患者经标准治疗后仍会出现疾病复发[2]。晚期卵巢癌妇女，绝大多数面临会经历多次复发，且间隔时间越来越短。复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）通常不能治愈，常用治疗手段用于延长患者的生存期（overall survival，OS）。

ROC 的治疗面临巨大的挑战，因其复发率高，治疗产生的毒性强，且后续每种治疗方法的生活质量均较差。越来越多的共识认为，ROC 的治疗目标应是减轻癌症相关症状，维持生活质量和延长寿命。目前针对ROC 患者可选择单独或联合使用包括手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗，免疫疗法，中药等手段。对于持续铂敏感的ROC 患者，可以控制疾病至5年或更长时间。目前，针对控制ROC的治疗方法例如靶向治疗（抗血管生成药物、聚合酶抑制剂和免疫检查点抑制剂），可进一步改善患者的生存率。二次肿瘤细胞减灭术的作用仍然是研究的主题，正在进行的随机对照试验将为其有效性和安全性提供证据。本文主要介绍复发性卵巢癌治疗方法的最新进展，结合相关文献作一综述。

1 复发性卵巢癌概述

1.1 复发性卵巢癌的分类 根据最后一次铂类药物到疾病复发的时间间隔，将患者分类为铂敏感性、铂耐药性和铂难治性。无铂间隔时间≥6 个月的患者被视为铂敏感，达到临床完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）并被确定在6 个月内复发的患者被视为铂耐药，而在一线治疗期间未达到CR 或疾病继续进展的患者被视为铂类难治性患者。

目前，铂类再治的间隔（platinum-free interval，PFI）一直被认为是影响复发和预后的主要因素[3]。铂类化学疗法仍然是治疗铂类敏感性疾病的主要手段。尽管这些定义对于临床试验目的和确定治疗方法有局限性，实际上，基于此分类，很可能代表后续化疗的控制能力。对于ROC 患者，PFI是对化疗预后的最重要预测指标，也是PFS和OS的最重要影响因素。

1.2 复发性卵巢癌诊断 ROC处于晚期，恶性程度高，由于ROC无特定的症状，因此，没有早期筛查和检测方式。因此，大约75%的患者被诊断时就已经处于晚期（Ⅲc 期及Ⅳ期）。目前，临床尚无明确针对性的实验室指标来监测ROC 的治疗疗效及预后，尽管血清肿瘤标志物CA125 被用于肿瘤复发的初步诊断和监测，但无证据表明仅CA125 浓度升高可以预测治疗预后。临床上一部分患者尽管无复发的迹象和症状，但CA125 水平仍升高[4]，因此，需要其他肿瘤生物标记物评估对治疗的反应。与铂耐药性ROC 比较，铂敏感ROC 患者中BRCA1 或BRCA2（BRCA1/2）基因的遗传突变更常见，这些患者对治疗的反应更好，并且比无突变的患者具有更大的生存优势[5]。

2 分子靶向治疗

复发性卵巢癌的难治性在于，传统的治疗方式对其并不敏感，因此，分子靶向药物的出现为ROC 患者的继续治疗带来新的希望。直到近几年，ROC一直没有明确的治疗选择方案，很多患者只能再进行二线及以上的重复化疗。很多铂敏感的患者在多次化疗后，逐渐产生化疗药物耐药，也难以获得较好的疗效。因此，分子靶向治疗等较新的治疗方式在多次复发患者的治疗中变得越来越重要。

分子靶向药物主要包括抗血管生成药物、PARP 抑制剂等。靶向治疗可与化疗联合使用，也可在化疗后用于患者的维持治疗，经实验证明，靶向药物可显著延长患者的生存期，具有较好的临床效果。

2.1 抗血管生成药物 抗血管生成药物是重要的分子靶向药之一。肿瘤的成长依赖新血管的产生，而血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在此过程中起重要作用，抗血管生成药则通过抑制该途径达到临床治疗目的。多项研究[6]对血管内皮生成因子单克隆抗体如贝伐单抗（BV），或其受体抑制剂如西地尼布、帕唑帕尼进行深入研究，表明驱动肿瘤相关血管生成的因素与治疗预后之间存在影响关系。

2.1.1 贝伐单抗（BV） 在OCEANS 研究[7]中，两组铂敏感ROC 患者被分为吉西他滨、卡铂加安慰剂组，另一组则添加了贝伐单抗（BV），且化疗结束后继续使用BV维持治疗，直到疾病进展或产生相应临床症状。实验证明，BV 与化疗药物联合使用可延长患者的PFS（12.4 个月vs. 8.4 个月；HR=0.48；95%CI：0.39～0.61；P＜0.001），但对OS 差异无统计学意义（33.6个月vs. 32.9个月；HR=0.96；95%CI：0.77～1.18；P=0.65）[8]。并且，采用靶向维持治疗与不良事件发生率增加相关，例如恶心，呕吐，腹泻，疲劳和高血压，因此，需要降低剂量。OCEANS 实验中，实验组临床症状缓解率更高（79%vs. 57%；P＜0.001），高血压（17% vs. 1%）、蛋白尿（9% vs.1%）、非中枢神经出血（6% vs. 1%）发生率更高。

GOG-0213实验提示，贝伐单抗联合化疗对铂敏感的ROC患者的OS无影响（42.6个月vs.37.3个月，HR=0.84，95%CI：0.69～1.01），但使PFS 改善（13.8 个月vs. 10.4 个月；HR=0.63；95%CI：0.53～0.74；P＜0.001）以及客观反应（78% vs.59%，P＜0.001）。根据OCEANS 试验和GOG-0213，FDA 于2016年批准了贝伐单抗联合化疗用于治疗铂敏感ROC 的患者。在Ⅲ期随机AURELIA 研究中，将铂类耐药ROC 患者随机分为接受或不接受贝伐单抗的化疗组，研究结果显示，接受贝伐单抗组PFS明显改善（3.4个月vs.6.7个月，HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P＜0.001）。

2.1.2 帕唑帕尼、西地尼布 分子靶向药物还包括帕唑帕尼、西地尼布等。帕唑帕尼是一种激酶和血小板衍生的生长因子受体的多激酶抑制剂，AGO-OVARl6 研究将化疗后未复发的卵巢癌患者分为两组，分别给予安慰剂和帕唑帕尼，结果表明，帕唑帕尼组比安慰剂组PFS 延长，但是OS 并无明显改善[9]。

ICON6 研究中纳入456 例女性铂敏感ROC 患者，分别采用紫杉醇和卡铂（A组），紫杉醇和卡铂加西地尼布（B组），紫杉醇和卡铂加西地尼布，以及西地尼布维持治疗（C组）。实验结果证明，西地尼布对铂敏感ROC患者有积极作用，B组及C组的生存期均长于A组[10]。

2.1.3 Trebananib Trebananib 是一种针对血管生成素的重组肽体，已在铂敏感或铂耐药性疾病患者队列中进行研究[11]。在Ⅲ期TRINOVA 1随机研究中，将患者随机分为单纯紫杉醇组和Trebananib 联合紫杉醇组，结果表明实验组在PFS 方面具有显著优势（7.2 个月vs. 5.4 个月，HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.001）。

2.2 PARP 抑制剂 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制剂是一种新型分子靶向药物，大量研究证明，PARP 抑制剂可显著延长ROC 患者的PFS，但PARP 的最佳给药时间和持续时间仍是一个研究方向。PARP抑制剂（PARPi）已成为复发性EOC的最佳批准靶治疗选择之一，特别是对铂类敏感性ROC。目前用于卵巢癌的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（Olaparib）、瑞卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）。PARP 抑制剂维持治疗使用范围已经由BRCA突变型患者扩大到整个铂敏感ROS患者人群。

2.2.1 奥拉帕尼（Olaparib） 有研究表明，与单纯化疗比较，奥拉帕尼联合维持治疗患者的PFS 显著延长，且对BRCA突变患者同样有效[12]。SOLO-2试验选取BRCA突变的铂敏感ROC 患者作为实验对象，结果显示，奥拉帕尼维持治疗患者的PFS 显著改善（19.1 个月vs. 5.5 个月，HR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.001）。2017 年8 月，FDA 批准将Olaparib用作ROC妇女（具有和不具有BRCA突变）的维持治疗，这些妇女已达到铂类化疗的CR或PR标准[13]。

2019 年ASCO 发布了Ⅲ期临床试验的研究结果，SOLO-3实验[14]中，Olaparib 组中位PFS 较对照组延长4 个月，达到13.4 个月，该实验证明Olaparib 对接受过二线或多线化疗治疗的ROC 患者有效，可延长其PFS。近期有研究关于不同靶向药物联合使用对ROC 患者PFS 的影响，PAOLA-1/ENGOTov25 实验[15]将患者随机分为Olaparib 联合BV 维持治疗组和BV单药组，联合组中位PFS较单药组明显延长（22.1个月vs.16.6个月，P＜0.000 1）。

2.2.2 尼拉帕尼（Niraparib） 有临床研究证实，尼拉帕尼在治疗卵巢癌方面是有效的，ENGOT-OVl6 NOVA 试验[16]将BRCA 突变患者分为两组，结果表明，尼拉帕利组的PFS 有显著延长（21.0 个月vs. 5.5 个月；HR=0.27；95%CI：0.017～0.41；P＜0.001）。非BRCA 突变患者的PFS 长于安慰剂组（9.3 个月vs. 3.9 个月，HR=0.45，P＜0.001）。另外，在同源重组缺陷（HRD）阴性患者的实验中，可发现尼拉帕利组PFS也同样有所改善（6.9 个月vs. 3.8 个月；HR=0.58；95%CI：0.36～0.92；P=0.02）。研究显示，无论是否携带gBRCA 或HRD 的ROC 患者，使用尼拉帕尼治疗可延长PFS，尼拉帕尼具有广泛适用性。

2.2.3 瑞卡帕尼（Rucaparib） 瑞卡帕尼已被实验证实对BRCA 突变患者的治疗有效，Ariel3 试验[17]旨在评估3 个亚组（BRCA 突变、HRD 阳性、意向性治疗人群）对瑞卡帕尼的敏感性。BRCA 突变患者中，瑞卡帕尼组PFS 长于安慰剂组（16.6个月vs. 5.4个月，HR=0.23，P＜0.0001）。在HRD患者中，瑞卡帕尼组PFS 也有延长（13.6 个月vs. 5.4 个月；HR=0.32，P＜0.000 1）。在意向性治疗人群中，瑞卡帕尼组PFS长于安慰剂组（10.8个月vs. 5.4个月；HR=0.36，P＜0.000 1）。

在ROC 患者中，奥拉帕尼已被证明无论BRCA 突变如何，PFS均会显著改善，而尼拉帕尼无论BRCA突变和HRD状况如何，PFS均会得到改善[18]。表明PARP药物敏感性可能还有其他潜在的预测性生物标记和机制。也表明尽管奥拉帕尼和尼拉帕利布的疗效在BRCA 突变人群中最高，但其他患者也可能从中受益，因为在杂合性低基因缺失（LOH）较低的野生型BRCA阳性患者中，患者PFS也有所改善[19]。

3 化疗

3.1 铂敏感ROC 铂敏感ROC 患者应以铂类单独或联合使用其他药物治疗，在考虑治疗方式时，应结合患者的历史病情及治疗情况、合并症和身体状况等。在ICON4 AGO-OVAR-2.2实验[20]中，紫杉醇和铂联合用药方案可以改善总生存期OS（24 个 月vs. 29 个 月；HR=0.82；95%CI：0.69～0.97；P=0.023）。GCIG 进行的一项Ⅲ期研究，随机分配单独使用卡铂或卡铂加吉西他滨，以治疗21d为1个周期的治疗方法，实验结果表明，卡铂加吉西他滨联合治疗组PFS延长。

在OVA-301研究中，672例铂敏感患者被随机分配接受聚乙二醇化脂质阿霉素（PLD）或PLD联合曲贝替定（Trabectedin）的治疗,结果显示，联合治疗组患者PFS 延长（9.2 个月vs.7.5个月；HR=0.73；95%CI：0.56～0.95，P＜0.05)[21]。

3.2 铂耐药ROC 铂耐药ROC 患者对常规药物的敏感度很低，因此，治疗的主要目的在于对复发症状进行针对性治疗，尽可能降低毒性，关注患者生活质量的提高。可选择药物包括PLD、拓扑替康、紫杉醇[22]、吉西他滨、培美曲塞及口服依托泊苷等。在选择治疗方案时，考虑重点在于该治疗方式对患者生活质量的改善程度，潜在的毒性等方面，确定效果最佳的用药方式。

4 手术治疗

有研究显示[23]，二次肿瘤细胞减灭术对ROC患者的治疗有一定的积极意义，而是否选择姑息性手术以及手术预后主要取决于手术中残留病灶的大小。Fan等[24]研究表明，R0术后ROC患者RS及OS均显著长于残留病灶＞1 cm的患者。

NCCN 临床实践指南建议二次手术治疗的手术指征为：①ROC 患者在首次化疗结束后6～12 个月复发；②独立病灶可完全切除；③无腹腔积液。即患者如果有腹水、肿瘤转移、初次手术后无瘤间期＜6 个月或一般状态差无法耐受手术者，则不建议采用手术治疗。要考虑将手术作为ROC患者的治疗选择，必须选择合适的手术患者，主要应该关注患者的疾病表现，通过术前的影像学检查辅助诊断。同时要考虑其工作状态年龄和合并症，且对患者治疗意愿和动机的了解也很重要。

5 放疗

有学者研究表明，放疗是ROC 治疗的有效手段，临床上的不良反应轻微[25-26]。放疗相对于化疗和靶向治疗，可以减少毒性、降低风险，且价格较低、性价比高。也有研究表明[27-28]，放疗在ROC 患者的应用范围有限，常用于姑息性治疗，旨在尽量延长患者的生存期，相对提高患者的生存质量。多次复发、无法手术及化疗耐药的患者可考虑辅助化疗方案。有肿瘤残留的患者，可将局部放疗用于化疗后的支持治疗。有效地将放疗与化疗结合使用，可加强对肿瘤的抑制作用，实现延长患者生存期的目的。

传统放疗经过改善，已发展出多种新的放疗方式，如可调节剂量分布的调强化疗，可高剂量聚焦的立体定向放疗，近距离发射伽马射线的125I粒子植入放疗等。传统的治疗方式通过改进，可提高放射治疗的靶向性，减少不良反应的产生。因此，目前放疗在ROC 患者中的应用仍然有较大争议，仍需要众学者对其进行尝试和探索。

6 总结

多数患有ROC的妇女会经历多次疾病复发，且间隔时间越来越短。目前，ROC 的治疗原则为姑息性治疗，不要求完全治愈。在制定方案时，需考虑患者的个人情况，药物毒性及经济情况等，选择性价比最高的治疗方式。靶向治疗的疗效得到多项研究的证实，可在常规化疗后用于长期维持治疗，起越来越重要的作用。其他治疗方案，如放疗、免疫治疗、中药治疗等方式也值得更多的尝试。综上所述，复发性卵巢的治疗仍有许多亟待解决的问题，还需要更进一步的临床试验，相信随着新技术和新药物的出现，复发性卵巢癌患者的预后将会明显改善。正确的治疗方案选择，经验丰富的团队以及跨专业、跨学科的合作，能为患者提供最佳治疗效果。