凝血纤溶标志物的临床研究进展

张静会，岳福仁（通信作者）

天津市宝坻区人民医院检验科 （天津 301800）

临床上将血液中异常物质在血管壁沉积，造成血管闭塞或发生狭窄而导致的一类疾病称之为血栓性疾病。而血栓形成主要是因各种因素在血液循环过程中，血管壁上附着有形成分，且将体内的凝血及抗凝系统激活，最终导致抗凝与凝血系统异常，造成诸多的有形成分在显露的内皮细胞下胶原处附着，致使血管壁阻塞或狭窄，血液循环异常，引发血栓，对患者的身体健康造成不利的影响［1-2］。随着医学技术的不断进步，血栓与凝血纤溶标志物研究不断进展，其在血栓性疾病的诊断中发挥重要的作用。血栓在形成过程中，血栓内皮细胞生成及分泌诸多物质，如凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物 （α2-Plasmininhibitor-Plasmin Complex，PIC）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）等，对血栓性疾病的诊断具有重要的指导作用［3］。相关报道指出，对于血栓性疾病的检测，国内外已开展较多的研究，特别是新化学发光法的问世，将在临床上具有广阔的前景［4］。现就凝血纤溶标志物的临床研究进展进行综述。

1 凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）

凝血酶主要是凝血酶原在钙离子的参与下被激活而生成的一种复合物，正常情况下，体内凝血酶生成量较少，当生成后可在短时间内结合抗凝血酶，形成TAT而灭活。在血栓性疾病中，血栓形成与凝血酶参与的凝血级联反应的过度激活相关，对凝血酶水平进行测定，可体现凝血系统的状况，但因凝血酶生成后，其迅速与血液中的其他物质发生作用消失，故临床上无法准确测定凝血酶含量［5］。而TAT是凝血酶结合抗凝血酶生成的复合物，当体内其水平上升时，表示凝血酶生成及凝血酶活性升高，可较为准确地反映早期凝血功能异常，属于凝血酶生成早期的标志物之一。钟晓红等［6］研究结果显示，110例房颤患者中，血栓形成或栓塞患者为23例（20.91%），其中房颤患者血浆TAT、D-二聚体（D-Dimer，D-D）水平较健康组高，且血栓阳性组血浆TAT、D-D水平高于血栓阴性组，抗凝血酶-Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）活性房颤患者血栓阳性组与房颤患者血栓阴性组均低于对照组，表明房颤患者发生血栓时，其具有较高的外周血TAT、D-D水平，较低的AT-Ⅲ含量，提示患者处于血液学的高凝状态，可有效预测房颤患者血栓栓塞危险性。

2 纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）

纤溶酶属于纤溶系统的核心，若身体存在血栓，纤溶系统将被激活，起到溶解血栓的效果，其生成表示纤溶系统活性出现亢进现象，且纤溶酶生成后可迅速按照1：1的比例结合特异性抑制剂，生成复合物PIC，故临床上对纤溶酶含量的测定存在一定的难度。PIC是纤维蛋白溶解真实状态的灵敏标志物，在血栓性疾病中，临床上为更好掌握身体纤溶、凝血系统的状态，进行PIC测定，其对于血栓性疾病的诊断、治疗方案的制定以及预后效果等方面，具有一定的指导作用。付阳等［7］选取118例肺癌术后静脉置管患者，其中29例肺癌血栓栓塞患者（血栓组），89例无血栓栓塞（非血栓组），测定血栓调节蛋白（TM）、TAT、PIC、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血 酶 时 间 （hrombin time，TT）、纤维蛋白原 （fibrinogen，FIB）、ATⅢ、纤维蛋白（原）降 解 产 物 （fibrin or fibrinogen degradation product，FDP）、D-D的水平，结果显示，在肺癌术后静脉置管患者中，血栓组TM、TAT、PIC、D-D、FDP水平高于非血栓组，表明凝血和纤溶活性在肺癌术后置管患者体内出现增强现象，对其实施早期监测，可预防血栓的发生，降低术后血栓并发症发生风险。血液与受损血管壁之间的相互作用是引发脑梗死发生的基础，各种因素造成血管内皮下组织显露，均可将血小板与凝血系统激活［8］。袁磊［9］研究结果显示，386例急性缺血性脑卒中患者中，263例被检测到Ⅷ因子水平上升，Ⅷ因子上升患者脑血栓复发率高于正常患者，且神经功能障碍更严重，经Logistic多因素回归分析，Ⅷ因子水平增加有显著意义，其表明Ⅷ因子水平增加，可作为诊断急性脑梗死患者脑血栓复发的危险因素。

3 血栓调节蛋白（TM）

TM主要分布在血管内皮细胞表面的跨膜蛋白中，正常情况下，血浆中TM水平较低，若血管内皮细胞发生损伤，可提高TM水平。在血栓性疾病发生的过程中，血管内皮细胞逐渐被破坏，TM被释放并进入血液中，故血浆中TM含量可反映血管内皮细胞受损程度，对血栓疾病的诊断起到一定的指导作用。张蕾等［10］研究结果显示，与对照组健康人员比较，肺部良性疾病组血浆D-D水平上升，肺癌组血浆TM、TAT、PIC水平增高，且肺癌组血浆TM、TAT水平高于肺部良性疾病组，表明肺癌患者的凝血及纤溶系统出现异常，在血栓形成过程中，TM、TAT、PIC较为灵敏，是诊断肺癌患者血栓前状态的有效指标。

4 组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制剂-1复合物（t-PAI-C）

组织型（tissue type plasminogen activator，t-PA）与尿激酶型（uridylyl phosphate adenosine，u-PA）是纤溶酶原激活剂（plasm：nogen activator，PA）的两种类型，t-PA最早被发现是在哺乳动物的组织中，且当血管受到一定损伤时，其被释放进入血液中，之后对纤溶酶原进行选择性作用，促使其转化成纤溶酶，并对纤维蛋白起到溶解作用。PAI属于PA的特异抑制剂，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂的主要组成部分，且对纤溶系统起到一定的调节作用。程永红等［11］研究结果显示，深静脉血栓 （deep vein thrombosis，DVT）组、有症状组的血浆t-PA水平低于无DVT组，血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、血管性血友病因子抗原（von willebrand factor，vWF：Ag）和D-D水平上升；与DVT组比较，有症状组血浆t-PA水平降低，PAI-1、D-D和vWF：Ag水平升高；DVT组与有症状组的t-PA、PAI-1和vWF：Ag水平和D-D水平具有一定的相关性，表明血浆中t-PA、PAI-1、D-D、vWF：Ag含量，可预测下肢关节置换术后DVT的发生情况，评估疾病的发展。

5 纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D-二聚体（DD）

FDP是血液循环过程中纤溶酶对纤维蛋白（原）进行作用而产生的一种降解产物；D-D则是已交联纤维蛋白的降解产物，其可体现身体内凝血系统的活性与纤维蛋白的形成状态，当其水平上升，表示体内纤溶活性增强，若继发性纤溶亢进，FDP与D-D的水平均增加。施晓成等［12］研究结果显示，230例患者中，有37例存在下肢DVT，且血栓组术前、术后D-D、FDP、FIB水平均高于非血栓组，表明凝血和纤溶指标的检测，对下肢DVT的筛查和诊断具有一定的指导作用。组织与血浆中凝血因子水平升高或活性增强，纤溶活性减弱，可导致DVT的发生，特别是下肢DVT，若不能及时予以治疗，可对患者的生命安全构成较大的威胁。雷泽恺等［13］研究结果显示，选取116例疑似DVT症状的患者，按照影像学显示，分为DVT组、非DVT组，分别为50例、66例，对照组为20例体检健康人员，测定其血浆D-D、凝血因子（Coagulation FactorⅧ，ⅩⅢ）水平，结果显示DVT组D-D、F（ⅩⅢ）含量均较非DVT组与对照组高，且F（ⅩⅢ）、D-D单独检测的阳性预测值、灵敏度、特异度均低于联合检测，表明F（ⅩⅢ）抗原水平联合D-D检测，在早期深静脉血栓的诊断中，具有较高的诊断价值。

综上所述，对上述指标进行检测，可对血管内皮损伤程度、凝血、纤溶系统的激活程度进行综合评估，进而预测血栓形成的危险性，且凝血、纤溶相关指标的准确度较高，可为血栓性疾病的诊断及治疗提供可靠的依据。