1例甲巯咪唑致严重粒细胞缺乏的治疗分析

熊晓英

重庆两江新区第二人民医院，重庆 401123

甲状腺功能亢进症(甲亢)是临床上常见的内分泌疾病，抗甲状腺药物(ATD)是治疗甲亢的有效方法之一。2016版美国甲状腺协会诊断和管理指南明确推荐：甲巯咪唑(MMI)为抗甲状腺腺药物，临床上用于各种类型的甲状腺功能亢进症，主要不良反应包括粒细胞缺乏和肝脏毒性。现将1例口服MMI治疗甲亢的患者出现致严重粒细胞缺乏后所致的感染引起反复高热进行分析：

1 病史摘要

病史：患者女,50岁,6年前确诊甲状腺功能亢进症，服用MMI2月，复查血常规白细胞减少，停用MMI。1月前于院外行“甲状腺微波消融治疗”，一直服用MMI至2天前。入院前8天无明显的诱因出现发热伴畏寒、寒战，伴出汗，以夜间为主，伴乏力、咽痛，咳嗽、咳痰，咳黄色粘痰，体温最高40℃，血常规示WBC：0.4×109/L，N：63.5%，降钙素原：3.12ng/ml，给予以头孢米诺抗感染等对症支持治疗；病情未见明显好转，以“甲亢、粒细胞缺乏原因待查”收住院。

体格检查：T 37.9℃，P 111次/分，R 19次/分，BP 133/73mmHg。全身皮肤黏膜无黄染，有全身浅表淋巴结肿大，其余查体无异常。

辅助检查：超声：甲状腺弥漫性病变伴血流丰富；甲功：抗甲状腺球蛋白抗体：1944IU/ml，TpOab：>600IU/ml，T4:284nmol/l，T3:27.8nmol/l，FT3:34.6pmol/l，FT4>100pmol/l，TSH<0.005uIU/ml，TRAb11.09IU/L。11-8血培养：革兰氏阳性球菌。血常规：Hb 124g/L，PLT 291×109/L，PCT 3.12 ng/ml；WBC 0.4×109/L，中性粒细胞绝对数0.03×109/L；革兰染色可见酵母样孢子和假菌丝，Gram涂片找到阳性球菌。

临床诊断：甲状腺功能亢进症；Graves病；败血症；真菌感染；粒细胞缺乏症；肺动脉高压；消化道出血；淋巴结肿大待查；药性皮炎。

治疗过程：患者入院后考虑败血症及粒细胞缺乏症，给予万古霉素+美罗培南抗感染治疗；完善相关辅助检查；使用集落刺激因子升白细胞治疗，考虑患者合并甲亢危象，11-27给予丙硫氧嘧啶片100mg口服tid治疗；11-29仍反复发作高热，后续出现全身广泛皮疹，停用丙硫氧嘧啶，12-01停用美罗培南、万古霉素抗感染及伏立康唑，皮疹逐渐转好。因患者反复高热原因不明，骨髓穿刺提示：髓象以粒系为主，嗜酸性粒细胞增多；右侧腹股沟淋巴结活检提示：淋巴结反应性增生；经治疗患者病情稳定，亦无发热、感染症状，考虑抗甲状腺药物引起粒细胞减少，建议尽早行碘131治疗甲状腺功能亢进症。

2 分析与讨论

2.1该患者粒细胞缺乏的原因分析 (1)药物：①该患者6年前诊断甲亢，服用MMI2月后白细胞减少，未规律进行甲亢治疗，现再次服用MMI后再次出现白细胞、中性粒细胞减少，在时间上有合理的时间关系，给予升白细胞治疗和抗感染治疗有效，根据诺氏评分患者总分在5-8分，很可能有关，具有客观的证据支持。②头孢米诺报道有全血细胞减少、中性粒细胞减少的副作用，但是患者入院时WBC：0.4×109/L减少，在时间上没有相关性。

(2)疾病：①甲亢甲状腺危象是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，引起高热或过高热、大汗、心动过速等，患者在整个治疗中甲状腺功能异常，不排除甲亢引起的发热。②自身免疫相关疾病：患者初查ANA、抗RNP/sm、抗Sm阳性，直接抗人球蛋白试验1+，且无典型红斑狼疮表现，不支持系统性红斑狼疮诊断，不除外甲亢所致抗核抗体阳性可能，骨穿刺结果未见明显异常，排出其它疾病引起的粒细胞缺乏继发高热。

(3)MMI作为治疗甲亢的一线药物，可能会引起粒细胞缺乏症，发热、咽痛、全身不适，严重出现败血症，病死率较高。其不良反应是成剂量依赖性的，一般推荐最大剂量30～45mg，粒细胞减少发生率0.1%～0.5%[1]。

2.2粒细胞缺乏患者的处理措施分析与选择

2.2.1给药时机 有学者认为，外周白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L应停药；而《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症》则建议如外周白细胞<4.0×109/L，但中性粒细胞>1.5×109/L，应减少ATD药物剂量后加用升白细胞药物，通常情况下无需完全停药，当中性粒细胞<1.5×109/L应立即停药[2]，中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×l09/L，或预计 48d 后 ANC<0.5×l09/L；严重中性粒细胞缺乏指 ANC<0.1×l09/L[3]，该患者中性粒细胞绝对数 0.03×109/L，为严重粒细胞缺乏，应立即停用MMI。2016版美国甲状腺协会诊断和管理指南明确推荐：当血常规中性粒细胞绝对计数<0.1×109/L或肝脏氨基转移酶水平比正常值上限高出5倍以上时，不宜行ATD起始治疗。

2.2.2抗感染 根据中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年)[4]初始经验性用药应选择联合用药方案，即覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：适当的抗菌药物治疗应持续用于整个中性粒细胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L。

2.2.3升白治疗 重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)具有缩短粒细胞的恢复期，增加粒细胞趋化、吞噬和杀菌功能。rhG-CSF对ATD引起的粒细胞缺乏症有良好的疗效，是救治粒细胞缺乏症的重要措施。

临床药师建议：①该患者曾经接受过1次MMI治疗后出现的白细胞缺乏，应禁止再次使用；②积极抗感染和升白细胞治疗；③密切监测血常规、体温水平。

2.3治疗措施和结果 临床医生和药师综合考虑患者的情况，决定停用MMI，给予万古霉素、美罗培南及伏立康唑抗感染治疗，rhG-CSF升白细胞治疗，缓解粒细胞减少和发热等不适症状，建议患者尽早行碘131治疗甲亢。

3 总结与建议

针对该患者甲亢未规律治疗，首次服用MMI引起白细胞减少后未认识其严重程度，CFDA2018年17号公告对MMI片说明书不良反应进行修改为较少见严重的粒细胞缺乏症，在接受MMI或丙硫氧嘧啶治疗后，曾出现粒细胞缺乏或严重骨髓抑制者禁用，在治疗开始后数周或数月以及再次治疗时均可出现。临床药师需与病人多进行交流和沟通，做个体化的用药指导，减少药物使用不当造成的危害。建议甲亢患者在治疗期间监测血常规，最好书面告知其不良反应，监测有无出现咽痛、发热等症状，一旦确诊为粒细胞缺乏症，立即停药，给予对症治疗，以免造成严重感染，危及生命。