宫颈人乳头瘤病毒感染的治疗进展

刘佳兰，董建新，郝洋，陈燕

（华北理工大学附属医院妇产科，河北 唐山 063000）

据世界卫生组织2018年数据显示[1]，全球新发宫颈癌病例约57万，死亡31万。子宫颈癌为威胁女性健康的第四大恶性肿瘤，在发展中国家发病率仅次于乳腺癌，居第2位，死亡率居第1位[2]。HPV是一种双链闭环小DNA病毒，具有特异性较高的嗜上皮性，目前鉴定出约200种型别，根据致癌潜力分为高危型和低危型，高危型HPV包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58型等，导致93%的宫颈癌及部分肛门癌、阴道癌、口咽癌；低危型HPV包括HPV6/11/40/42/43/44/54型等，导致生殖器疣及良性病变[3]。约90%的HPV感染在2年内消退，对于一过性HPV感染、细胞学检查为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）及以下者可观察随访。HR-HPV基因组能整合进宿主细胞染色体，21%的持续感染患者在30个月内进展为宫颈上皮内瘤变2级（CINⅡ）或癌症[4]，需采取积极治疗。目前虽尚无根除HPV的有效治疗方法，但应遵循个体化治疗原则避免治疗不足或过度治疗，现对宫颈HPV感染的常用临床治疗方法进行综述。

1 西药治疗

药物治疗可缩短HPV感染持续时间，简便易行、费用低。适用于LSIL，高级别鳞状上皮内病变（HSIL）经物理或手术治疗后清除残留病毒，有生育需求，拒绝物理、手术治疗的患者。

1.1 干扰素 干扰素（interferon）是一种对RNA和DNA病毒均有抑制作用的广谱抗病毒药物，通过与细胞表面受体结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒核酸复制，增强NK细胞活性及巨噬细胞的吞噬活性，且安全有效，局部使用不良反应少，是目前最常用的抗病毒药物。袁兰花[5]使用重组人干扰素α-2b栓治疗宫颈HPV感染，结果显示，HPV总转阴率为91.53%，总效率为90.76%，用药方法：患者于月经干净后开始使用，睡前洗净外阴后将药栓放置于阴道深部，隔日1次，两周为1个疗程，治疗3个疗程。

1.2 咪喹莫特 咪喹莫特（imiquimod）是一种具有抗肿瘤、抗病毒活性的异环胺类局部免疫调节剂，可诱导产生干扰素、白细胞介素等多种细胞因子，增强细胞毒性T细胞的免疫应答，提高机体对病毒的免疫力。研究[6]指出5%咪喹莫特乳膏能提高HR-HPV病毒的缓解率并预防复发，患者能耐受红斑、糜烂、水肿、灼热、刺痛等局部刺激症状。用药方法：隔日睡前涂药，10 h后温水局部冲洗，每周3次，最长使用16周。

1.3 抗HPV生物蛋白辅料（anti HPV biological protein excipient）抗HPV生物蛋白辅料主要成分为卡波姆和JB蛋白。卡波姆可吸附并包裹失活的HPV，将其排出体外，并促进创面修复；JB蛋白与HPV衣壳蛋白结合通过正负电荷相互作用原理致HPV蛋白构象变化而失活[7]。徐丽[8]给予慢性宫颈炎伴高危型HPV16、18型感染患者抗HPV生物蛋白辅料治疗，结果显示，用药后3、6个月HPV有效率为90.0%、96.6%，转阴率为50.0%、53.3%，降低了宫颈癌的发生率。用药方法：睡前宫颈处使用1支，隔日1次，10次为1个疗程，连用3个疗程。

1.4 西多福韦 西多福韦（cidofovir）非环状核苷类似物，是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，具有广谱抗病毒活性。西多福韦能抑制HeLa细胞的增殖，降低HeLa细胞中E6蛋白的表达水平，激活p53蛋白通路，从而抑制宫颈癌细胞中的HPV病毒[9]。不能激活细胞凋亡，但可诱导S期和G2/M期阻滞[10]。其耐药菌株罕见，缺点是口服利用度低，肾毒性发生率高。

1.5 三氯醋酸 三氯醋酸（richloraeetic acid）是一种化学制剂，通过腐蚀黏膜上皮使组织细胞蛋白凝固，达到破坏并清除HPV感染组织的目的，其毒性小不通过全身吸收。适用于治疗较小和湿润病灶，治疗时注意保护周围正常黏膜。用药方法：80%～90%三氯醋酸单次外用或隔1～2周重复1次，最多6次[11]。

2 中药治疗

根据中医理论，湿、热、毒邪和气血瘀滞是宫颈HPV感染的主要病因，治疗中常以清热解毒、利湿活血为主。Luo等[12]对17项随机对照试验（共1 906例患者）的荟萃分析表明中药解毒治疗能提高HPV转阴率和清除率，免疫细胞比例和细胞因子水平明显升高。临床常用保妇康栓、派特灵、苦参软膏、复方沙棘籽油栓、二黄散及鱼腥草等药物。

2.1 保妇康栓 保妇康栓主要成分为莪术油、冰片等，具有活血化瘀、清热消积、止痛、去腐生肌的作用。贾静等[13]对15篇文献（共2 437例患者）进行Meta分析，结果表明，保妇康栓可加速宫颈HPV感染转阴，用药方便、廉价，应用前景较好，用药方法：于月经干净后3天开始使用，睡前洗净外阴后将药物放置于阴道深处至穹隆部近宫颈口处，每次2粒，16次为1个疗程，3个疗程为1个治疗周期[8]。

2.2 派特灵 派特灵主要成分为白花蛇舌草、大青叶、鸦胆子、苦参、金银花等，具有祛湿热、祛瘀毒、益气扶正功效。对尖锐湿疣及不同类型的HPV感染均有较好的治疗作用，稀释后可长期使用，能有效清除潜伏的HPV感染，提高临床疗效和HPV清除率[14]。陈瑞英等[15]使用派特灵治疗HR-HPV持续感染者，停药后6、12个月转阴率分别为80.71%、87.86%，用药方法：将蘸有2～3 mL派特灵药液的无菌纱布敷于宫颈处或阴道残端，约6 h后取出，连用3 d停药4 d，7 d为1个疗程，共使用6个疗程。

3 物理治疗

物理治疗通过破坏局部病变组织使其坏死、脱落，促使新生鳞状上皮覆盖宫颈。治疗操作简单、术后恢复较快、可重复治疗，适用于LSIL、ECC阴性的CINⅡ，确诊HSIL但有生育需求者。缺点是术后阴道排液、脱痂出血、感染、宫颈粘连等。物理治疗包括冷冻、聚焦超声、激光、微波、热疗及光动力学疗法等。

3.1 冷冻（cryotherapy）冷冻治疗利用超低温造成宫颈局部组织细胞脱水皱缩、细胞结构破坏、血管内皮损伤及小血管阻塞缺血，从而导致冷冻区域细胞坏死脱落并刺激机体免疫。适用于慢性宫颈炎、HPV感染、CINⅠ～Ⅱ且病变局限于宫颈外口的患者。Cynthia等[16]给予112例CINI合并HIV感染女性冷冻治疗，结果显示，仅有2%进展为HSIL，86%级别降低，病情明显改善。操作要点：冷冻探头完全覆盖且超过病变范围2 mm，紧压病变部位冷冻3 min后停止，自然复温5 min后重复冷冻治疗，根据病情进行1～3个冻融周期。

3.2 聚焦超声（focused ultrasound）聚焦超声利用超声波的组织穿透性及能量沉积性在宫颈病变处聚焦，使病变组织细胞变性坏死，同时，产生氧自由基加速局部组织的修复。牟燕等[17]使用聚焦超声治疗持续高危型HPV感染的慢性宫颈炎患者，结果显示，3、6个月有效率为82.01%、91.01%，且转阴率高，操作要点：治疗头上涂适量介质紧贴宫颈外口，按顺时针以3～5 mm/s速度由内向外、由病变部位向正常区域边缘做环形扫描，范围超出病变边缘5 mm，第2次按逆时针扫描，重复2～3次。

3.3 激光（1asers）利用激光的热效应精准汽化宫颈局部组织，使其发生碳化、坏死，结痂脱落后新生鳞状上皮覆盖表面。治疗时产生的高温能杀灭对热敏感的细菌及HPV。可精准清除较小病变组织，但也存在复发率高、创面渗出明显时易并发感染、重度宫颈糜烂时不易消除病毒等缺点。研究[18]表明CO2激光治疗宫颈糜烂合并HR-HPV感染的疗效显著，主要操作：激光刀头距离宫颈10～15 mm，汽化范围超过转化区外缘2～3 mm，从糜烂宫颈的下唇外缘开始，由外向内顺时针方向分层烧灼。

3.4 微波（microwave）高频电磁波可在很小范围宫颈组织内瞬间产生高温导致蛋白变性、凝固坏死，且病变组织比正常组织更易吸收微波。微波治疗出血量少、无烟尘、愈合快，但病变部位较大时不适用。郭颖等[19]研究指出微波治疗宫颈HPV亚临床感染清除率为93.6%，清除时间中位数为194 d，操作要点：治疗探头接触病变组织，由宫颈外口深入颈管约0.15 cm依次向外周移动，直至宫颈呈黄白色且凝固层无出血，烧灼面积覆盖整个鳞状交界区。

3.5 光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）光动力治疗光敏剂在病变组织中积聚，吸收适当波长的光启动激活过程，从而有选择性地破坏含有病毒的细胞，是一种非侵入性的治疗方式[20]。PDT安全有效，复发率低，疼痛耐受性好。临床最常用第二代光敏剂5-氨基酮戊酸。研究[21]表明PDT可明显改善CIN或宫颈HPV感染的完全缓解率，但对安全性略有影响，有待进一步的研究确定更有效和毒性更低的光敏剂。

4 手术治疗

手术治疗通过切除HPV感染病灶局部，术后炎症反应激活自身免疫，提高HPV的转阴率。适用于持续HR-HPV阳性、阴道镜检查不充分或ECC阳性的CINⅠ～Ⅱ、HISL。缺点是术后宫颈机能不全、颈管狭窄粘连、不孕、早产及胎膜早破等。手术治疗包括宫颈环形电切术、宫颈冷刀锥切术、激光锥切术以及子宫全切术等。

4.1 宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）宫颈环形电切术具有诊断和治疗的双重作用，适用于确诊为CINⅠ～Ⅱ伴HR-HPV持续感染无随诊条件者，部分CINⅢ中、重度不典型增生患者，但不包括原位癌[22]。研究[23]指出LEEP或CKC治愈率相近均是CINⅢ级的有效治疗手段，但LEEP手术时间短，宫颈狭窄及术后出血发生率低，推荐有生育需求的患者使用。LEEP术主要缺点是热损伤、切缘破坏、病变位置较深时切除不够彻底。操作要点：适当型号的高频电刀从子宫颈2点处开始顺时针方向旋转360°切除整个转化区，超出病灶外3 mm以上，鳞柱交界1～2型切除锥体长度约为1 cm，鳞柱交界3型切除锥体长度达子宫颈1/3以上，为1.5～2.0 cm[24]。

4.2 宫颈冷刀锥切术（cold knife conization,CKC）宫颈冷刀锥切术适用于HPV持续感染、CINIII、宫颈原位腺癌、宫颈原位鳞癌及Ia期宫颈癌[25]。CINⅢ累及腺体，年龄＞50岁且无生育要求或怀疑早期浸润患者首选CKC[26]。CKC术可切除更大范围的病变组织，不影响切缘病理学诊断，但出血多、需全身麻醉，术后宫颈瘢痕形成及宫颈粘连、宫颈机能不全等并发症增多[24]。研究[27]显示CKC治疗CINⅢ合并高危型HPV阳性患者有效率、转阴率为92.0%、86.0%，较子宫全切术减少了术中出血量及康复时间，操作要点：根据阴道镜及病理结果于病变边缘外0.5 cm做圆锥切除，椎底直径为1.5～3.5 cm，椎体高度为1.5～2.5 cm，切除组织行病理学诊断。

5 疫苗

接种HPV疫苗可预防70%～90%的HPV相关癌症。对于9～14岁女孩或男孩采用2剂次接种，两剂间隔6个月；15～45岁者采用3剂次接种程序（第0、1～2、6个月），免疫实践咨询委员会（ACIP）建议11或12岁的女孩接种HPV疫苗，最早可在9岁时接种[28]。

5.1 预防性疫苗 预防性疫苗旨在诱导针对HPV结构蛋白L1或L2的体液免疫，刺激上皮组织中的抗体与病毒结合发挥中和作用，达到特异性识别和阻止HPV感染的目的。目前3种预防性疫苗已被许多国家批准使用：二价HPV疫苗Cervarix®针对HPV16/18，用于9～45岁女性；四价HPV疫苗Gardasil®针对HPV6/11/16/18，用于预防20～45岁女性和男性的生殖器疣、癌前病变或宫颈癌；九价HPV疫苗Gardasil 9®针对HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58，用于预防16～26岁的女性和男性的生殖器疣、癌前病变、宫颈癌、阴道癌、外阴癌及肛门癌。近日，中国国家药品监督管理局批准了厦门万泰沧海和厦门大学研制的双价人乳头瘤病毒疫苗上市注册申请，该疫苗可适用于9～45岁女性。其他各种类型的第二代预防性HPV疫苗和基于HPV L2的疫苗正在进行临床前或临床试验[1]。

5.2 治疗性疫苗 治疗性疫苗旨在刺激细胞免疫并杀死病变细胞而不是中和抗体，从而消除HPV引起的持续感染和癌症的发生。研究[29]表明，E6、E7是推动癌症进展的主要癌基因，因此，常选E6、E7作为治疗性疫苗的抗原。目前研究的治疗性疫苗包括细菌载体疫苗、病毒载体疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、树突状细胞疫苗等。VGX-3100 DNA疫苗和ADXS11-001细菌载体疫苗均处于第三阶段临床试验[30]。有待进一步深入研究疫苗的免疫机制、转染性以及疫苗治疗临床上HPV感染相关疾病的确切疗效。

6 小结

治疗HPV感染的各种方法适用范围不同、各有优缺点，临床中依据患者的年龄、病情、有无生育需求等选择最佳治疗方案。中西药结合治疗，药物辅助物理或手术治疗是未来研究的重点方向。此外，HPV疫苗的研究已取得显著的成效，研制廉价、高效的HPV疫苗与及时接种对预防宫颈癌前病变及宫颈癌具有重要意义，但预防性疫苗预防型别有限，且不同地区感染型别不同，治疗性疫苗的抗原的选择、疫苗剂量及疫苗的安全性问题均需进一步探索。