新冠肺炎中“同情用药”的临床应用及伦理思考*

欧美贤，蒲画华，谢连红，王燕燕，余 琛，贾晶莹**

(1 上海市徐汇区中心医院/复旦大学附属中山医院徐汇医院中心实验室，上海药物I期临床暨药物一致性评价工程技术研究中心，上海 200031，mxou@shxh-centerlab.com；2 上海市徐汇区中心医院/复旦大学附属中山医院徐汇医院党委办公室，上海 200031；3 上海市徐汇区中心医院/复旦大学附属中山医院徐汇医院老年病科，上海 200031)

1 新冠肺炎疫情中“同情用药”的临床应用现状

1.1 用药规范遭遇紧急状态，生存与风险难以抉择

世界卫生组织(WHO)在埃博拉疫情期间创造了一个新术语——同情用药(compassionate use)，指在临床试验以外的紧急情况下，未经批准的药物/干预措施可用于治疗严重威胁患者生命且无任何授权药物/干预措施可用的疾病。新冠肺炎在全球范围蔓延，传播力强、致死率较高，给公众健康和生命安全带来了巨大的威胁。新冠肺炎疫情暴发之初，由于人类对该疾病缺乏了解，导致临床处于无药可用的困境。一般来说，所有的临床用药均应经过严格规范的I～III期临床试验，证明安全有效并获得政府部门批准后才能用于临床。面对突如其来的新冠病毒，因无治疗药物可用，此时用药规则遭遇紧急状态，为了患者的生命安全，只能同情用药。然而，同情用药在给患者带来生存希望的同时也存在一些未知的安全风险。当面对类似新冠肺炎这种紧急情况，临床可否用未经临床试验、未获得批准上市的药物进行治疗，以及如何使用“同情用药”是一个值得思考的问题。

1.2 “同情用药”在新冠肺炎疫情中的临床应用

在没有药物被证明是安全有效的情况下，“同情用药”常常会获得压倒性的支持[1-2]。在早期抗击新冠肺炎的医疗实践中，因无药可用，医生将以前用于治疗病毒性疾病的药物，如抗流感、抗艾滋病、抗埃博拉病毒等相关药物用于治疗新冠肺炎[3-4]。抗体鸡尾酒疗法是新冠肺炎治疗中一个“同情用药”典型案例[5-6]。而中和抗体鸡尾酒疗法是一个完全未知的新用药，它的不良反应无从考量，且与瑞德西韦联合使用是否会出现从未预想过的副作用无人可知。

我国国家卫生健康委员会办公厅在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中推荐的治疗药物主要为抗病毒药物，包括α干扰素、洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)、利巴韦林(需与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用)、羟氯喹/氯喹(HCQ/CQ)、阿比多尔(Arbidol)、糖皮质激素、中医药以及使用康复者恢复期血浆(CP)、静注COVID-19 人免疫球蛋白(IVIG)等免疫治疗。此外，抗病毒药物瑞德西韦也广泛用于新冠肺炎的治疗，该药也曾紧急用于治疗埃博拉病毒。这些药物在使用时均未经过临床试验证实其有效性和安全性，属“同情用药”。

2 “同情用药”面临的挑战及其益处

2.1 “同情用药”面临的挑战

一方面，未经过临床试验的药物存在未知的风险，且风险需要患者自己承担，“同情用药”的使用存在一些挑战和弊端[7-8]。早期试验性用药对患者而言，能够真正获得具有治疗优势的机会可能不到10%。迄今为止，出现了一些新冠肺炎治疗药物相关的前瞻性或回顾性研究，在一项对新冠肺炎住院患者进行的4种抗病毒药物包括瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦和α干扰素死亡率的临床试验研究发现，这些药物治疗方案对新冠肺炎住院患者几乎没有影响，没有药物可以明确降低死亡率，总体或任何分组对患者的机械通气开始时间和住院时间也均未发现显著影响[9]。在另一项对新冠肺炎现行医疗方法评价系统综述和meta分析中，总结了目前用于治疗新冠肺炎的抗病毒药物的有效性和安全性[10]。通过对42项研究的数据进行分析，与对照组相比，羟氯喹在临床症状缓解方面似乎有希望，但对降低发病率和清除RNA病毒方面几乎没有带来什么好处，与死亡风险降低无关，且与更多的不良反应有关。洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔对病毒清除没有影响，对新冠肺炎患者的治疗没有观察到显著的临床益处，且可能引起患者的肝损害。当然，目前关于抗病毒药物在治疗新冠肺炎的临床研究仍非常有限，并且存在争议，其有效性和安全性仍然不确定。

另一方面，对“同情用药”药物提供者来说益处也是尚不明确的，可能微不足道。如果向提出要求的患者提供“同情用药”，可能还会导致该药将来临床试验时的进行困难。一是扩大药物使用范围可能会耗尽用于临床研究的药物供应；二是提供“同情用药”后可能会减慢临床试验的进程。因为在随机对照试验中，只有极少数患者希望被分配到安慰剂对照组，提供“同情用药”可能会阻碍临床试验的进展。但是，如果没有安慰剂组，试验药物的疗效和安全性研究将变得较困难，最终可能影响药物的试验结果[11]。其中更昔洛韦就是一个典型的例子，许多患者成功获得更昔洛韦的“同情用药”，而且在使用期间已经显示出获益的情况，但由于安慰剂对照的临床试验较难进行，导致临床试验数据不足，美国FDA拒绝了其申请。此外，提供“同情用药”的药物对提供者来说生产成本可能也是一个挑战，很多药物特别是生物药物的生产成本较高，使得“同情用药”使用计划的过程中还面临着怎样确保稀缺资源公平分配的伦理问题。

2.2 “同情用药”的益处

一方面，在紧急情况下，“同情用药”使患者有机会获得可能有用的研究药物，可能为患者提供一线生存希望[12-13]。在新冠肺炎治疗中，中国广泛推荐的中医药取得了令人满意的疗效。有研究发现中西医结合治疗可显著缓解轻度或中度病例的临床症状，降低严重病例的发生率，没有明显的不良反应。瑞德西韦有可能降低14天的死亡率和不良反应。使用康复者恢复期血浆治疗对病毒清除和降低死亡率具有良好的效果，并且有降低死亡风险的倾向。静注COVID-19人免疫球蛋白治疗新冠肺炎取得了良好的效果，可显著降低危重患者的28天死亡率，减少炎症反应，改善器官功能[10]。但是，由于高质量的临床研究有限，这些药物对新冠肺炎的有效性及安全性可能尚未得出明确的结论，需要更多的数据来验证这些结果。

另一方面，“同情用药”可能会弥合药物开发阶段和最终批准之间的时间差距，因为可以从经过同情用药的患者中收集疗效和安全性数据。如果数据显示了研究用药物的益处，可能会导致该药物的扩大使用，并帮助药物制造商获得加快批准。例如根据初步的临床试验结果，2020年5月1日，美国FDA为尚在研究中的抗病毒药物瑞德西韦发放了治疗新冠肺炎的紧急使用授权(EUA)，用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者，包括成年人和儿童。而在2020年10月22日，该药获得了FDA批准，用于治疗新冠肺炎住院患者，成为美国首个正式获批的新冠肺炎治疗药物。

3 “同情用药”面对风险挑战需要采取的应对措施

3.1 不同国家对“同情用药”采取的政策措施

面对“同情用药”存在风险的挑战，针对“同情用药”明确而有力的指导和监管约束政策十分必要。目前，已有不少国家对“同情用药”或干预措施均采取了相应措施和规定[14-15]。如《中华人民共和国药品管理法》第二十三条规定：对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。印度卫生和家庭福利部在《新药和临床试验规则》修正案草案中引入进口或生产未经批准用于同情用途的新药的监管框架，并征求公众意见。美国FDA规定了同情使用的范围，主要分为三类：扩大广泛使用范围；扩大中等规模人群的使用范围；扩大个别患者的使用范围。但是扩大使用范围只有在FDA、机构伦理委员会(IRB)和医生的支持下才有可能成功[16-17]。欧洲药品管理局(european medicines agency，EMA)负责通过人用药品委员会(CHMP)提供了针对“同情用药”的建议，这些建议不具有约束力，成员国可以建立自己的规则和程序，但是成员国应将同情药物使用情况通报给EMA。此外，德国、荷兰、挪威和西班牙也制定了国家准则。

3.2 新冠肺炎诊疗方案同情用药逐步调整完善

在选择药物时，不仅要有效，同时应更加注重药物的安全性和合理性。同情用药的过程应根据研发的进展情况，对药物的安全性和有效性进行持续地关注，这样才能更好地保障患者的生命安全。在抗击新冠肺炎疫情中，通过对其认识的逐步加深，以及对前期医疗救治工作不断地深入分析、总结，我国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》不断地在调整更新。从已有的一些研究结果可以看到，有些药物不仅没有效果，且存在安全风险，这些结果为新冠肺炎病毒治疗用药方案的逐步调整完善提供了参考。根据研究结果逐步更新的用药方案对于药物剂量的选择、患者的年龄、体重的规定更为细化，明确指出需注意所有抗病毒药物的不良反应、禁忌证和与其他药物的相互作用等问题。完善的诊疗方案强调对于过量使用危险性大的药物必须谨慎其用药剂量，指出要考虑到孕产妇等特殊人群的用药情况，还强调特殊人群诊疗时的知情告知。在新冠肺炎的诊疗工作中，强调中西医结合，并且也已经取得了良好的治疗效果，但用于重型、危重型患者的中药注射剂，在综合疗效、安全性等多方面，其种类和具体使用方法也在不断地调整。这些调整无不体现了对患者安全的重视，也提示我们同情用药必须权衡利弊，安全、合理用药尤为重要。

4 “同情用药”临床应用的伦理思考

4.1 “生存希望”是伦理考量的首位

“同情用药”在给患者带来生存希望的同时也存在未知的安全风险，但是如果因为存在风险而不允许患者使用“同情用药”药物/产品，剥夺其获得生存的机会，这可能也会是一种不符合伦理原则的行为。医学的最高目的是保护人类的生命和健康，在面临“安全风险”与“生存希望”这个难题时，必须将生存希望放在首位[18-19]。《赫尔辛基宣言》2013中文版中对医生遇到一种无已知药可用，病情又非常危急的处理原则有十分明确的表述：“对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其他已知干预措施无效，医生在征得专家意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施，前提是根据医生的判断这种干预措施有希望挽救生命、重建健康或减少痛苦。随后，应将这种干预措施作为研究对象，并对评估其安全性和有效性进行设计。在任何情况下，新信息都必须被记录，并在适当的时候公之于众。”也就是说，当无现存有效的预防、诊断和治疗方法时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得患者知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。

4.2 “同情用药”临床应用知情同意的重要性

“同情用药”临床应用应得到包括伦理委员会在内的监管机构的审查和批准，并在知情同意的同时记录下有关不确定性的信息[20-21]。知情同意是保护患者自主权，防止潜在滥用权利的重要保障，有助于确保患者的知情权，为患者提供讨论的机会和自愿的决策权。特别是在因同情心而实施未经批准的干预措施，其获益很小或根本没有，但造成的伤害很大时，这一点尤其重要。知情同意应以适当的语言表达，并着重于确定自愿性，不会对患者的决策产生任何不当影响。在美国、加拿大和澳大利亚起草的法规中列出了使用同情药物的知情同意书。并提到在地方一级进行伦理审查有助于保护患者的权利，建议采取风险预防、提供紧急治疗等措施来最大程度地减少伤害避免风险。

4.3 “同情用药”应合理使用保护患者权益

“同情用药”应在合理的情况下使用，必须遵循特定的科学和伦理标准，确保患者的权益和安全。尽管减轻严重痛苦的权利和增加自我保护的权利证明“同情用药”或扩大药物的使用是合理的，但由于在某些情况下，“同情用药”的临床应用可能会遭受严重滥用。例如医师可能会优先考虑“同情用药”的药物，而不是临床研究中的药物；药品制造商可能会出于商业利益而推广其研究用药以获得快速批准，这可能会影响患者的选择决定，给患者带来伤害。当前，国家应制定和实施“同情用药”使用的相关规定，绝不能将其等同或视为替代临床试验或生物医学研究。

5 结语

面对突如其来的新冠肺炎疫情，为了患者的生命安全，只能同情用药。“同情用药”的使用虽然存在一些挑战和弊端，如在此次新冠肺炎疫情中，有些药物通过研究发现对新冠肺炎的治疗没有效果，且存在一些安全风险。但也有可能为患者带来一线生存希望，为患者带来获益。如瑞德西韦在新冠肺炎治疗中成为“同情用药”的一个成功案例。此外，在我国抗击新冠肺炎疫情中发现中医治疗有一定的疗效，特别是中西医结合治疗效果明显。因此，在没有药物被证明是安全有效的情况下，从伦理角度来说应支持“同情用药”的使用，因为患者的生存希望是首要考虑的。当然，我们在支持“同情用药”使用的同时也应确保“同情用药”不被滥用，且“同情用药”的过程应是一个不断淘汰无效药物，不断优化调整给药方案的动态过程。知情同意是保护患者权益的重要保障，严格的伦理审查和监督也是有必要的。此外，还需要国家有针对性地对“同情用药”制定相关政策，以确保“同情用药”在合理化的条件下使用，使其既没有违背伦理原则剥夺患者获得生存希望的机会，同时最大程度地减少给患者带来的伤害。总之，对于合理化的“同情用药”应给予支持，但应注意杜绝其被滥用，真正做到安全、有效、合理的用药。