术后慢性疼痛的研究进展

高安，康芳

[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)南区麻醉科，合肥 230036]

术后慢性疼痛(CPOP)是手术后非常严重的并发症。即便手术十分成功，术后患者伤口已经愈合，但仍遭受疼痛的侵扰，患者的生活质量却明显下降。严重疼痛发生率可达2%～10%。术后慢性疼痛使部分患者丧失劳动和自理能力，可引起患者焦虑和抑郁，给家庭和社会增加了经济负担。对于术后慢性疼痛的关注开始于1998年，有22.5%的患者存在手术引起的慢性持续性疼痛[1]。近十年来，随着我国手术患者数量急剧增加，术后慢性疼痛的患者相应增多，对此问题的关注也越来越多。

1 术后慢性疼痛的诊断标准

Macrae和Davies 提出的术后慢性疼痛的诊断标准如下：(1)疼痛为手术后出现；(2)疼痛至少持续两个月以上；(3)排除了其他原因导致的疼痛；(4)必须排除术前即可能存在的持续到术后的疼痛。但是很多研究并没有严格参照这一标准，因此，关于术后慢性疼痛的发生率的流行病学资料并不能完全令人信服，可能存在夸大的现象。Werner and Kongsgaard提出新的术后慢性疼痛的诊断标准：(1)疼痛发生于手术后或者手术后疼痛程度增加；(2)持续3～6个月，而且明显影响生活质量；(3)为术后急性疼痛的持续或经过一段时间的无疼痛期后再次出现；(4)疼痛局限于手术区域或手术损伤的神经支配区域；(5)排除其他可导致疼痛的原因。

2 术后慢性疼痛的流行病学

2015年，Fletcher等[2]在欧洲11个国家的21家医院进行了流行病学调查，发现术后轻度疼痛(疼痛评分1～2分)的发生率为24%，中到重度疼痛(疼痛评分>3分)的发生率为16%，术后12个月时，轻度疼痛的发生率为23%，中到重度疼痛发生率为12%，但研究中失访率高，准确的发生率需要进一步探讨，该研究结果还表明，术后24 h的重度疼痛和术后慢性疼痛直接相关。一项关于肺癌手术术后慢性疼痛的10年单中心回顾性研究显示，术后36个月内CPOP发生率为17.4%，14.3%的患者是在术后3个月确诊，另外3.1%是在术后6个月后出现，随着时间的延长，因死亡等因素导致失访的患者增多，可能使结果被低估[3]。另一项研究[4]表明，日间手术患者术后1年的慢性疼痛的发生率达15%。英国的一项研究发现6～18岁儿童的术后慢性疼痛发生率为10.9%，低于以往研究报道的成年患者术后慢性疼痛发生率，其中64.3%为神经病理性疼痛[5]。

3 术后慢性疼痛的危险因素

术后慢性疼痛的发生和很多因素有关，目前认为危险因素包括手术种类、术前疼痛、术前应用镇痛药物、急性术后疼痛、对手术的恐惧心理、悲观情绪及围术期生活质量差等。

3.1 腹部手术的术后慢性疼痛 Holtzman等[6]研究发现，肝脏捐献者术后6个月和12个月慢性疼痛的发生率分别为31%和27%，而女性、年轻、术前对疼痛的焦虑是术后慢性疼痛的危险因素。另一项腹腔镜下结肠手术后慢性疼痛的研究[7]结果表明术后慢性疼痛的发生率为17%，而术前疼痛、术后吻合口瘘导致二次手术、炎症性肠病是相关危险因素。急诊腹腔镜下的肠梗阻手术术后慢性疼痛的发生率为21%[8]。

3.2 乳腺手术 研究表明，乳腺手术后慢性疼痛的发生率为23.9%～47.6%[9]。术前焦虑是乳腺术后发生慢性疼痛的危险因素[10]。术前存在述情障碍(不能准确描述表达情感)是乳腺术后发生慢性疼痛的危险因素。Alkan等[9]的研究还发现低收入、术后出现创伤性应激综合征是术后慢性疼痛的危险因素。另外，年轻、淋巴结清扫、放射治疗、急性术后疼痛和术前疼痛也是术后慢性疼痛的危险因素。

3.3 心脏手术 心脏术后胸骨慢性疼痛发生率：术后3个月为43%，术后12个月为11%，术后5年为3.8%，危险因素包括女性，年轻，体质指数大，冠脉搭桥，既往手术史，术后急性中重度疼痛[11-12]。但与术后的胸骨切口的急性痛觉过敏和术后4～6个月的慢性疼痛无相关性[13]。

3.4 子宫切除术 子宫切除术术后慢性疼痛发生率为5%～32%，甚至有研究报道高达50%[14]。Birgitte等[15]对子宫切除术后1年的慢性疼痛进行了问卷调查研究，发现术后1年慢性疼痛的发生率高达31.9%，有13.7%的患者每周中有两天感到疼痛，该研究还发现经阴道和经腹子宫全切术后患者的慢性疼痛发生率没有明显差异，发生术后慢性疼痛的危险因素为术前盆腔疼痛、剖宫产史及术前其他部位疼痛等有关。

3.5 腹股沟疝手术 一项研究涵盖了单侧或者双侧，原发或复发腹股沟疝手术患者，研究发现术后1年18～40 岁患者慢性疼痛的发生率为43%，40～60岁则为29%，60岁以上仅为19%[16]。而Bugada等[17]研究了单侧腹股沟疝手术患者补片修补术后慢性疼痛的发生情况，发现术后3个月慢性疼痛的发生率为9.3%，而疼痛程度与术前的高血压有关。也有研究[18]认为补片手术及复发手术术后慢性疼痛发生率更高。

3.6 骨科手术 关节置换手术的术后疼痛在骨科手术患者中比较常见，尤其是膝、髋关节置换。美国的一项研究[19]调查了膝和髋关节置换术后1年慢性疼痛的发生率，分别为53%和38%，女性、年轻、术后急性疼痛控制不佳、身体其他部位疼痛为独立危险因素。Kim等[20]研究发现女性骨关节病患者行全膝关节置换术后3个月慢性疼痛的发生率为16%。Friesgaard等[21]对踝和腕骨折手术的患者术后一年进行了随访研究，发现18.9%的患者经受了术后持续性疼痛，部分或严重干扰日常活动，其中42.8%的症状表现为神经病理性疼痛。截肢手术后的慢性疼痛也十分突出，患者常常存在十分严重的幻觉和幻肢痛，据报道可达51%～85%，残肢痛的发生率达45%～74%[22]。

3.7 胸科手术 胸科手术后慢性疼痛的发生率均很高，术后3个月时可达57%，6个月时仍可达39%～56%，1年时为50%。术前疼痛及术后72 h急性疼痛控制不良是发生术后慢性痛的高危因素[23-24]。王超等[25]对胸腔镜手术的术后慢性疼痛进行了观察，发现胸腔镜术后3个月的慢性疼痛发生率仅为11%，低于之前报道的开胸手术，而术前各种生理测试对是否发生术后慢性疼痛没有预测作用。

3.8 甲状腺手术 甲状腺手术后3个月时慢性疼痛的发生率为37%，术后的神经病理性疼痛发生率3个月时发生率为12%，6个月时为9%。术前焦虑和术前暗示是此类手术后发生慢性疼痛的危险因素[26]。

4 术后慢性疼痛的发生机制

术后慢性疼痛的发生机制目前并不十分清楚。目前认为，慢性术后疼痛的发生机制可能包括：神经损伤、外周和中枢的神经重塑、疼痛记忆、慢性炎症和药物因素等。

4.1 神经损伤 大部分术后慢性疼痛源于手术时神经损伤，手术区域大多有神经分布，神经全部或部分损伤，从而导致术后慢性疼痛。但是并非所有术中神经损伤都引起术后慢性疼痛，而术中未发生神经损伤也可能出现术后慢性疼痛。因此，神经损伤之外还有其他影响因素导致术后慢性疼痛的发生。

4.2 外周和中枢神经敏化 术后慢性疼痛主要表现为神经病理性疼痛，是继发于神经或感觉传导系统损伤的疼痛，其机制包括外周神经敏感化和中枢神经敏感化过程。Kim等[20]的研究表明术后慢性疼痛和术前的中枢敏化评分(通过评估25个躯体和情绪症状提示是否存在中枢敏化)密切相关，提示中枢敏化是术后慢性疼痛的重要机制。而开胸手术时，受损的神经、肌肉、肋骨等在再修复过程中，发生异位放电，神经纤维增生，局部产生炎性因子、神经生长因子及疼痛递质，离子通道发生改变，最终增加周围敏感化的过程。另一方面，神经免疫反应产生炎性递质和疼痛介质，刺激中枢，使脊髓背角神经兴奋性提高，最终发生中枢神经重塑，使患者产生持续性痛觉。

4.3 炎性反应 手术创伤后组织损伤部位的修复主要包括3个时期：炎性反应、炎性细胞浸润及组织重塑。炎性介质的释放和来自损伤部位C神经纤维神经激肽A (NKA)的释放，都是神经系统重塑过程中的重要启动因子。炎性介质的释放与神经损伤导致的神经系统重塑是相互促进的过程。创面修复不佳时，手术损伤部位的慢性炎性反应可以持续存在，从而导致术后慢性疼痛的发生，慢性炎症还可能通过重塑脊髓背角神经而放大疼痛信号，导致中枢敏化而产生慢性疼痛。腹股沟疝修补术中，内植入物如补片的持续性炎性反应，是其发生术后慢性疼痛的危险因素[27]。

4.4 药物因素 阿片类药物在麻醉及临床疼痛治疗中发挥重要作用，但是能引起机体促伤害机制的激活，增强机体对伤害性刺激的敏感性，导致痛觉过敏。七氟烷可通过抑制烟碱型乙酰胆碱能受体发挥其麻醉效能，但烟碱型乙酰胆碱能受体的抑制也与痛觉过敏的发生相关。痛觉过敏不仅是外周及中枢敏化的表现形式之一，可直接参与术后慢性疼痛的发生、发展，还增加了术后急性疼痛强度，术后急性疼痛部分可进展为术后慢性疼痛。

5 术后慢性疼痛的防治

术后慢性疼痛的预防比较困难。目前很多研究主要阐述了手术方式选择、术后急性疼痛控制对术后慢性疼痛的预防作用。随着疼痛的生物-心理-社会模型的发展，人们也逐渐重视对社会心理因素在术后慢性疼痛发生、发展中作用的研究。选择合适的手术方式、手术操作精细化可能有助于降低术后慢性疼痛的发生。例如，从避免损伤腹股沟神经、选择合适的术式和补片，预防感染等，可能有助于降低腹股沟疝修补术后慢性疼痛的发生率[28]。乳腺癌手术时，清扫腋窝淋巴结时注意保留神经也可能有助于降低术后慢性疼痛。各种微创手术及治疗的发展可能也有助于降低术后疼痛的发生率。

研究表明，术后急性疼痛的有效控制可以降低术后慢性疼痛的发生率[16,29]，围手术期积极有效地控制疼痛可以显著降低术后慢性疼痛的发病率，采用多模式镇痛方案，抑制痛觉传导中的特定信号通路以改善疼痛状态并通过复合用药减轻药物副作用，可以复合局部切口浸润、神经滞止麻醉和椎管内麻醉，将阿片类药物复合非甾体类抗炎药。Birgitte等[15]关于子宫切除术后慢性疼痛的研究表明，椎管内麻醉和全身麻醉相比可以降低术后慢性疼痛的发生率，其主要原因可能为椎管内麻醉有利于术后早期的急性疼痛的治疗。周煦燕等[30]研究发现麻醉诱导期给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮可以提高乳腺癌改良根治术患者的术后痛阈，降低术后慢性疼痛的发生率，可能是因为氯胺酮可预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏。因此，除了控制术后急性疼痛，使用能预防外周或中枢敏化的药物如加巴喷丁和NMDA受体拮抗剂等也是术后慢性疼痛预防的有效措施之一。

一些参与情绪控制的神经递质如多巴胺、5-羟色胺等同样参与疼痛的调控，研究[31]也发现术前焦虑抑郁是术后慢性疼痛的独立危险因素。加拿大一项研究[32]表明，积极的围术期心理干预可使术后慢性疼痛VAS评分降低1.06分。因此，心理因素在术后疼痛的发生、发展中发挥着重要作用，围术期积极的心理干预对于改善术后慢性疼痛也很重要。

6 结语

术后慢性疼痛在乳腺切除术、胸科开放性手术以及截肢手术等术后较为常见，严重影响患者术后生活质量。其产生并非某一机制单独作用，而是多种因素之间相互作用的综合结果，上述多种危险因素均与术后慢性疼痛的发生相关。随着人们对舒适化医疗和生活质量要求的提高，外科团队尤其是麻醉医生应更加关注术后慢性疼痛，在研究其发病机制的同时，加强多学科合作，探究其可行的临床治疗方案，包括选择合适的麻醉及手术方式，减少神经损伤，术中、术后采取多模式镇痛等，尽可能预防术后慢性疼痛的发生，以减轻患者的痛苦，提高其术后的生活质量。