意识障碍患者中西药物治疗的作用机制和临床疗效

周卫 刘克洪 胡晓华

[摘要] 意识障碍（Disorder of consciousness，DOC）包括無反应觉醒综合征（Unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意识状态（Minimal state of consciousness，MCS）。近年来意识障碍患者的意识转归成为本专业的研究热点。意识障碍患者意识转归的发生可能是自发出现的，也可能是药物、电或磁等因素刺激引起的。药物治疗目前是治疗意识障碍比较常用的治疗手段，且相关研究较多。因此，本文从药物作用机制以及临床疗效等方面综合阐述了唑吡坦、金刚烷胺、巴氯芬等西药和安宫牛黄丸、醒脑静等中成药对意识障碍患者意识好转的作用。

[关键词] 意识障碍;唑吡坦;金刚烷胺;药物治疗

[Abstract] Disorder of consciousness（DOC） includes unresponsive wakefulness syndrome（UWS） and minimal state of consciousness（MCS）. In recent years， the consciousness outcome of patients with DOC has become a research hotspot in this field. The occurrence of consciousness outcome of patients with DOC may happen spontaneously， or may be caused by the stimulation of drugs， electricity or magnetism. At present， drug therapy is a commonly used treatment for DOC， and there are many related researches. Therefore， the functions of western medicines such as zolpidem， amantadine and baclofen， and Chinese patent medicines such as Angong Niuhuang pill and Xingnaojing on improving consciousness of patients with DOC from the aspects of drug action mechanism and clinical therapeutic efficacy were comprehensively expounded in this paper.

[Key words] Disorder of consciousness; Zolpidem; Amantadine; Medical treatment

脑损伤意识障碍（Disorder of consciousness，DOC）包括无反应觉醒综合征（Unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意识状态（Minimal state of consciousness，MCS）两类[1，2]，目前临床上对意识障碍的治疗方法多种多样，其中包括高压氧舱治疗[3]、常规用药、感官环境刺激、针灸[4]以及康复理疗等，这些治疗方法虽然都有一定的临床疗效，但其作用机制尚未完全明确[5]。

颅脑损伤后意识障碍的恢复在临床上可以选用多种药物，但都没有较强的循证医学证据支持[6]。临床上主要分西药和中成药。西药主要包括作用于多巴胺能系统和谷氨酸能系统两大类，常用的有溴隐亭、金刚烷胺、巴氯芬、唑吡坦及盐酸纳洛酮。中药促醒主要有安宫牛黄丸和醒脑静[7]。以下分别对各类药物进行阐述。

1 西药类

1.1 作用于多巴胺能系统

1.1.1 溴隐亭  多巴胺受体的数量及敏感性下降与脑损害关系密切。国外相关临床研究认为颅脑损伤后机体丘脑下部和前额叶受损，脑内多巴胺通路发生改变，双侧前额叶的多巴胺神经元兴奋度较损伤前明显下降，最终导致持续性UWS[8]。有研究显示，脑损伤后，患者多巴胺通路敏感度下降，临床应用溴隐亭可以使患者机体的多巴胺受体增多，并且增强多巴胺递质的敏感度，达到增加多巴胺通路效率的用药效果[9]。

1.1.2 金刚烷胺  金刚烷胺是N-甲基-D门冬氨酸（N methyl D aspartate，NMDA）受体拮抗药，经突触前多巴胺能促进释放，对突触后的多巴胺重吸收产生抑制，实现多巴胺能活性的有效促进，有助于传递神经通路的恢复[10]。近年有关临床研究显示，金刚烷胺作为一种临床谷氨酸拮抗剂，能够对谷氨酸所致的神经毒性产生有效抑制。该药也作为临床非竞争性NMDA受体拮抗剂，能够使兴奋性氨基酸（Excitatoryami-noacids，EAAs）成功阻止对NMDA受体的激活作用，并对神经受损通路也能有效阻断，阻止钙内流并降低神经受损，最终达到保护神经元的作用[11]。

上世纪60年代金刚烷胺被运用于抗病毒治疗，后经多个研究证实其还可以有效治疗帕金森[12-14]和多发性硬化病，是一种在脑外伤几年后治疗仍有效的NMDA拮抗剂，但作用机制尚未完全明确[15]。经临床多项研究表明，金刚烷胺对顽固性运动障碍患者的治疗效果显著，常用病症包括非震颤轻度、中度运动不能，以及强直帕金森患者的短期治疗，较少运用于进展期帕金森患者[16]。不良反应包括幻觉、精神错乱、多梦、失眠等，通常不影响在临床中的使用。

目前金刚烷胺是脑损伤后意识障碍患者最常用的药物之一[17]，且前期的临床研究已表明金刚烷胺可促进神经功能恢复[14]。2017年美国指南提出，16～65岁创伤性患者在4周内服用金刚烷胺（100～200 mg，每日2次）时，可能会加速早期功能恢复[18]。早期功能康复不仅可以减少残疾发生，而且可以降低医疗费用，并将患者和照顾者的心理压力降到最低。Giacino等[19]研究显示，金刚烷胺组的恢复速度明显快于安慰剂组，提示金刚烷胺能够加速脑损伤后意识障碍患者的神经功能恢复速率[14]。还有研究表明，在服用金刚烷胺期间，CRS-R评分较前改善，尤其是患者觉醒程度的改善，以及脑电图背景活动的改善，均反映了整体皮层觉醒的增强[20]。除此之外，金刚烷胺已被证明可以增加处于微小意识状态患者额顶叶网络的脑代谢，且任何病因所致的MCS，其相对完整的多巴胺能电活动通路结构被保留，金刚烷胺能通过此通路更有效促进MCS患者突触前多巴胺能的释放，从而促进觉醒和意识恢复。相反的是，在一项双盲、随机、对照临床试验中发现金刚烷胺不会对患者的意识水平、记忆力、残疾、认知能力、死亡率和表现产生可报告的影响，也不能改善昏迷患者的状态。不过此类研究的数量远少于金刚烷胺的有效性研究。另一研究发现对实验组进行金刚烷胺用药治疗，较对照组获得更有效的DRS、CRS-R评分改善效果，表示金刚烷胺能够促进患者意识障碍恢复[21]。

关于金刚烷胺在儿童脑损伤中的应用中，2017年的美国指南指出[18]，目前没有确定的治疗研究纳入儿童群体，研究结果均显示金刚烷胺对成人（16～65岁）治疗有效。一项回顾性病例对照研究显示，在创伤性脑损伤患者中，接受金刚烷胺治疗的儿童中约9%有副作用，但方法学上的担忧限制了这项研究的治疗结论[22]。然而也有部分研究发现，金刚烷胺可以改善儿童患者的昏迷程度和残疾。在一项研究中，治疗组的54 名患儿给予金刚烷胺治疗， 对照组的64名未给予任何神经刺激制剂，通过创伤后遗忘持续时间、住院时间和Rancho Los Amigos 认知功能分级水平的改变来评价金刚烷胺的有效性，最终发现，29名患者用药后症状有主观的改善，且在住院期间，治疗组认知功能分级水平也有明显的改善，每周服药后的变化率也明显好于停药后的变化率[23]。另外，据相关综述报道，金刚烷胺亦可有效改善儿童或青少年脑损伤后的意识障碍[14]。

可以推测，多巴胺能刺激可以进入与一系列功能相关的中枢神经系统中心，包括复杂的运动控制、语言、认知、觉醒和基本神经功能的恢复。接受神经兴奋剂治疗后，患者的康复率、生存率、出院率等均有提高。金刚烷胺能安全地提高脑损伤患者的觉醒和认知能力，是一种有效的促进意识恢复的药物。

1.2 作用于谷氨酸能系统

1.2.1 巴氯芬  巴氯芬作为γ氨基丁酸（Gamma aminobutyric，GABA）类似物，可以与患者机体中枢神经系统的GABA进行竞争，如脊髓受损处于痉挛状态下与GABA受体竞争，抑制机体EAAs的释放，降低患者的脊髓突触的反射电位，以及脊髓后根的反射电位，最终导致骨骼肌松弛[24]。因为巴氯芬通过血脑屏障的能力较弱，巴氯芬口服用药往往无法达到有效作用，因此可以对患者进行长期鞘内泵注巴氯芬。此方法能够达到对UWS的唤醒效果，在一项对8名（UWS或MCS）患者开放标记研究中，由于患者严重痉挛，给予鞘内注射巴氯芬，其中有2例患者因并发症而不得不拔除巴氯芬泵，而另外发现其中2例患者自主意识形态明显改变[25]，但其作用机制尚不明了。目前，巴氯芬的促醒机制尚不完全清楚，存在以下假设：一是认为低浓度巴氯芬，可以有效促进患者皮层-丘脑-皮层功能的恢复，对患者觉醒、觉知有刺激作用;二是认为向心输入中枢神经系统，对脊髓外围地区有刺激作用[24]。在一些相关研究和案例报告中，巴氯芬已被认为是一种潜在的刺激意识恢复的药物。

1.2.2 唑吡坦  唑吡坦在临床作为咪唑吡啶类用药，是GABA受体激动剂，可以选择性绑定Omega-1亚型受体，使GABA（A）受体功能明显增强，因此该药可以选择性增强GABA的作用。与常规镇静效果不同的是，唑吡坦对脑损伤后的休眠状态产生相反作用：脑损伤后患者的GABA受体结构发生改变，导致细胞离子代谢传导发生变化，细胞功能丧失，唑吡坦高选择性地与受体结合，通过磷酸化过程迅速改变异常受体的结构，终止异常代谢，使脑细胞复苏。

多项研究表明唑吡坦在治疗DOC患者中有促进觉醒的作用。Zhong等[26]研究者在研究中发现唑吡坦在治疗脑损伤所致UWS中疗效显著，尤其是非脑干区的损伤，提示非脑干区的损伤可能导致脑组织处于休眠状态，而不是神经细胞的凋亡，表明DOC神经系统受损并非全部不可逆，可以临床合理用药有效激活。除此之外，在1例MCS患者服用20 mg唑吡坦45 min后，其临床表现为可以站立且行走，并能够说话，这种现象可持续3～4 h，具有可重复性。其FDG-PET结果也显示服用唑吡坦后侧额叶皮层的脑代谢相对安慰剂组明显增强，说明唑吡坦对促进意识障碍恢复可能有较好的作用。但以上研究样本量较少，唑吡坦的作用有待在群体中进行研究并验证。

但是，一项针对慢性DOC患者的前瞻性开放性试验结果显示，60名患者中仅有12名在服用唑吡坦后表现出行为改善和CRS-R得分提高，但只有1例患者出现明显改善和诊断有所改变。为了更好地说明唑吡坦的疗效，对这类患者进行一项双盲安慰剂研究对照试验，然而在这项试验中，患者未能显示出任何临床上的改善，提示唑吡坦的治疗效果可能与个体敏感程度有关，群体开放性试验研究未能发现唑吡坦显著的临床意义。

1.3 其他

盐酸纳洛酮也在多项意识障碍患者治疗中广泛应用，该药为阿片类受体拮抗剂，可以对β-内啡肽抑制快速解除达到抑制患者中枢神经系统而催醒效果[27]。另外纳洛酮能迅速透过血脑屏障并在脑组织中形成较高血药浓度，能够促进呼吸抑制的早期解除和逆转意识障碍，具有促醒作用[28]。研究发现纳洛酮对受损的神经细胞、心肌细胞等有保护作用。

2 中药类

2.1安宫牛黄丸

在对意识障碍患者采用中医药治疗的研究中发现，运用安宫牛黄丸能够达到抗惊厥、消炎镇痛的治疗效果，安宫牛黄丸中药组成包括牛黄、朱砂、麝香、黄莲、冰片、犀角、明雄黄等，在颅脑损伤促醒用药治疗中效果显著，可以对患者并发症发生率有效减少[29]。

2.2 醒脑静

醒脑静注射液主要由麝香、栀子、郁金、冰片等药组成，麝香气味芳香，善于走窜，《本草经疏》言其香芳烈，为通关利窍之上药，具有开窍醒神作用，能增进大脑功能，兴奋中枢神经，促进神经细胞功能恢复[30];冰片辛苦微寒，可通諸窍而散郁火，亦为开窍之要药;郁金辛苦性寒，行气解郁，能化痰开郁通窍;栀子是一味芳香开窍、清热解毒之药。诸药合用，开窍醒神，行痰通瘀，解毒邪，对各种原因所致的意识障碍均有显著疗效。

3 总结和展望

综上所述，中西药对意识障碍患者意识的恢复均具有一定作用。西药促进意识恢复依据其作用机制又可分为中枢神经系统（CNS）抑制药和中枢神经系统促进药，CNS抑制药以巴氯芬（肌肉松弛剂）和唑吡坦（镇静剂-安眠药）为代表，鞘内注射巴氯芬可能可以促进DOC患者意识改善，甚至唤醒UWS患者，但目前机制不明。对于部分慢性意识障碍患者，唑吡坦等治疗可显著改善患者意识状态，但是扩大样本水平后其治疗效果未发现显著的统计学和临床意义，有待进一步研究。CNS促进药以多巴胺能药溴隐亭和金刚烷胺为代表，金刚烷胺是脑损伤后意识障碍患者最常用的药物之一，且前期的临床研究已表明金刚烷胺可促进神经功能恢复。相关指南中也指出金刚烷胺对脑损伤后意识障碍患者的意识和行为恢复的重要作用，并强调了最佳治疗剂量和时间。金刚烷胺可能是目前促进成人脑损伤后意识障碍患者意识恢复的一种较有效的药物，而在儿童脑损伤中的应用仍有待研究。

[参考文献]

[1] Schnakers C，Laureys S. Behavioral assessment and diagnosis of disorder of consciousness[J]. Coma & Disorders of Conousness，2018（Chapter 1）：1-10.

[2] 何江弘，杨艺，夏小雨，等.《2018年版美国意识障碍实践指南》解读[J]. 临床神经外科杂志，2020，17（1）：4-7.

[3] 贺灵慧，沈威，吕惠生，等. 高压氧对颅脑外伤患者的认知功能及肺部感染的临床治疗作用[J]. 世界最新医学信息文摘，2018，18（91）：53-54.

[4] Tan L，Zeng L，Wang N，et al. Acupuncture to Promote Recovery of Disorder of Consciousness after Traumatic Brain Injury：A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2019，2019：1-14.

[5] Yi WU. Role of Precise Rehabilitation in Diagnosis and Treatment of Consciousness Disorder Caused by Severe Craniocerebral Injury[J]. Rehabilitation Medicine，2018， 28（2）：5.

[6] 何任红，范建中，邱玲.脑损伤后脑内神经递质的变化及其与意识障碍的关系[J].中华物理医学与康复杂志，2020，42（3）：223-227.

[7] 倪莹莹，王首红，宋为群，等神经重症康复中国专家共识（中）[J]. 中国康复医学杂志，2018，2018（2）：130-136.

[8] 钟家菊，陈宇，史海洋，等. 吡贝地尔对病毒性脑炎伴意识障碍患者的促醒治疗效果[J]. 现代医药卫生，2019， 35（9）：1308-1309.

[9] Cameron I GM，Wallace DL，Al-Zughoul A，et al. Effects of tolcapone and bromocriptine on cognitive stability and flexibility[J]. Psychopharmacology，2018，2018：1295-1305.

[10] Xing W，Huang P，Lu Y，et al. Amantadine attenuates sepsis-induced cognitive dysfunction possibly not through inhibiting toll-like receptor 2[J]. Journal of Molecular Medicine，2018，96（31）：1-12.

[11] Parsons CG，Panchenko VA，Pinchenko VO，et al. Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine[J]. European Journal of Neuroence，2010，8（3）：446-454.

[12] 杨启军，白如玉，王江飞，等. 针刺联合金刚烷胺治疗重度颅脑损伤昏迷患者的促醒效果及对血清SOD，NO的影响[J]. 上海针灸杂志，2020，39（8）：988-992.

[13] 黃世杰.FDA批准金刚烷胺缓释片剂治疗帕金森病和与药物有关的锥体外系反应[J]. 国际药学研究杂志，2018， 2018（4）：252.

[14] 苏清岩，吴佳玉，彭慧平，等.金刚烷胺治疗创伤性颅脑损伤的临床应用及作用机制的研究进展[J].中国医药，2018，13（2）：296-299.

[15] Ono H.Hypothermic Action of Oseltamivir Not Dependent on Its Anti-influenza Virus Action[J].Yakugaku Zasshi，2019，139（5）：767-781.

[16] 郝俊辉.金刚烷胺联合美多芭对帕金森病患者运动功能的影响[J].国际医药卫生导报，2018，24（5）：726-728.

[17] Alkhachroum A，Eliseyev A，Der-Nigoghossian CA，et al.EEG to detect early recovery of consciousness in amantadine-treated acute brain injury patients[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry，2020，91（6）：322645.

[18] Joseph T Giacino，Douglas I Katz，Nicholas D Schiff，et al.Practice Guideline Update Recommendations Summary：Disorders of Consciousness：Report of the Guideline Development，Dissemination，and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability，Independent Living，and Rehabilitation Research[J].Neurology，2018，91（10）：450-460.

[19] Giacino JT，Whyte J，Bagiella E，et al.Placebo-Controlled Trial of Amantadine for Severe Traumatic Brain Injury[J].New England Journal of Medicine，2012，366（9）：819-826.

[20] Estraneo A，Pascarella A，Moretta P，et al.Clinical and electroencephalographic on-off effect of amantadine in chronic non-traumatic minimally conscious state[J].Journal of Neurology，2015，262（6）：1584-1586.

[21] 蕭云，谭泽梁.金刚烷胺对颅脑损伤患者意识障碍的临床疗效[J].中国临床神经外科杂志，2016（9）：566-567.

[22] 昌凡，李豪喆，张盛宇，等.基于fNIRS技术检测脑外伤所致轻度认知功能障碍者工作记忆[J].法医学杂志，2020，36（1）：52-60.

[23] Patrick PD，Blackman JA，Mabry JL，et al.Dopamine Agonist Therapy in Low-Response Children Following Traumatic Brain Injury[J].Journal of Child Neurology，2006， 21（10）：879-885.

[24] 杨艺，夏小雨，何江弘，等.意识障碍的神经递质及药理机制的研究进展[J].中华脑科疾病与康复杂志（电子版），2016，6（2）：124-126.

[25] Margetis K，Korfias SI，Gatzonis S，et al.Intrathecal Baclofen Associated With Improvement of Consciousness Disorders in Spasticity Patients[J].Neuromodulation：Technology at the Neural Interface，2015，17（7）：699-704.

[26] Zhong X，Du B，Zhang Y，et al.Zolpidem arouses patients in vegetative state after brain injury：quantitative evaluation and indications[J].American Journal of the Medical ences，2014，347（3）：178-82.

[27] 刘丹，郝伟迤，文婧.盐酸纳洛酮的药理学及临床应用的效果分析[J].临床医药文献电子杂志，2018，2018（7）：142.

[28] 刘磊，周游，金胜昔，等.醒脑静联合纳洛酮在治疗重型颅脑损伤中的临床应用[J].中外医学研究，2018，16（7）：130-131.

[29] 唐先平.急救名药安宫牛黄丸[J].中医健康养生，2017， 2017（8）：30-31.

[30] 白翠莲，王琭琭.醒脑静注射液的合理应用和安全性分析[J].中国食品药品监管，2019，2019（3）：63-66.

（收稿日期：2020-06-29）