艾司氯胺酮单药或联合小剂量阿片类药物用于儿童包皮环切术的半数有效剂量研究

李 波 朱 明 但颖之 白 洁 郑吉建 张马忠

艾司氯胺酮是氯胺酮的两种旋光异构体之一，具有镇静、镇痛和促意识消失的作用，对呼吸抑制轻微；其效应是氯胺酮的2倍，且精神症状较轻，尤其适用于无须气管插管的儿童短小手术麻醉[1-2]。文献[3]报道，艾司氯胺酮用于静脉麻醉的推荐剂量为1.0～1.5 mg/kg，但在临床使用过程中常可观察到患儿明显的心率增快和血压升高，心率和平均动脉压升高的幅度可分别达到基础值的30%和50%左右，提示艾司氯胺酮不适合单独用于儿童静脉麻醉。为了探索更合理的艾司氯胺酮静脉麻醉用药方案和获得更好的术中心血管稳定性，本研究探讨艾司氯胺酮联合小剂量阿片类药物在儿童包皮环切术中的应用方案，并计算所需艾司氯胺酮的半数有效剂量(median effective dose，ED50)，同时评估术中麻醉时的血流动力学稳定性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究采用序贯法计算艾司氯胺酮与小剂量阿片类药物联用时的ED50。收集2020年5—7月间在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心于艾司氯胺酮静脉麻醉下行择期包皮环切术的72例患儿的临床资料；年龄范围为3～7岁。入院后完善术前检查以排除其他系统性疾病。排除标准：ASA分级≥Ⅱ级；手术或麻醉方法更改；正在使用镇静剂(如丙泊酚、吗啡、芬太尼、舒芬太尼、咪达唑仑、右美托咪定、氯胺酮)或近期使用过镇静剂(停药时间<24 h)。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：SCMCIRB-K2020062-1)，研究的开展均征询患儿监护人意见并签署知情同意书。

1.2 方法 患儿术前禁食6 h，禁水2 h，入手术室后开放外周静脉，常规监测心率、血压和经皮动脉血氧饱和度(SpO2)。采用随机数字表法将受试患儿分为3组：即艾司氯胺酮单药组(E组，22例)、芬太尼-艾司氯胺酮联用组(FE组，25例)和舒芬太尼-艾司氯胺酮联用组(SE组，25例)。给予咪达唑仑0.1 mg/kg，咪达唑仑注射完毕后，FE组和SE组分别予静脉注射芬太尼1 μg/kg和舒芬太尼0.1 μg/kg。E组不使用阿片类药物。记录咪达唑仑给药后3 min时3组患儿的心率、血压和SpO2，以此作为基线值。此后，在10 s内经静脉缓慢注射艾司氯胺酮(产品批号为200325BL，江苏恒瑞医药股份有限公司)行静脉麻醉。记录给药后睫毛反射消失时间(静脉注射艾司氯胺酮结束至患儿睫毛反射消失的时间)。基于预实验结果，E组第1例入组患儿使用的艾司氯胺酮起始剂量为2.0 mg/kg，FE组和SE组的第1例入组患儿使用的艾司氯胺酮起始剂量均为1.6 mg/kg，后续入组患儿使用的艾司氯胺酮剂量根据上一例入组患儿所使用的艾司氯胺酮剂量是否达到预期效应(即手术切皮时不发生体动)来判定。若达到预期效应，则下一例使用的艾司氯胺酮剂量降低1个剂量梯度，反之则升高1个剂量梯度；1个艾司氯胺酮剂量梯度定义为0.2 mg/kg。按照序贯法的研究设计要求，预期纳入6～8个交叉点(crossover point，即“未达到预期效应”和“达到预期效应”的两个相邻病例所使用的艾司氯胺酮剂量的均值)[4-5]。艾司氯胺酮给药后等待3 min开始手术，若手术切皮时患儿发生体动，立即暂停手术并追加艾司氯胺酮0.5 mg/kg再继续手术。术中不常规给予患儿吸氧，若患儿SpO2降低≥基础值的10%则给予面罩纯氧辅助通气，若通气仍无改善或合并呼吸暂停则实施纯氧正压通气，严重者考虑行气管插管辅助通气。术毕予静脉注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，并在手术创面喷洒利多卡因实施局部麻醉进行术后镇痛。术后将患儿转运至麻醉后苏醒室，观察并记录其苏醒时间 [即静脉注射艾司氯胺酮结束至患儿达到出室标准(即Alderete评分≥9分)的时间]。见表1。分别于咪达唑仑给药后3 min(T0)、艾司氯胺酮给药后3 min(T1)、术中切皮即刻(T2)、术毕即刻(T3)各时间点记录患儿生命体征。

表1 Alderete评分标准

1.3 观察指标 主要观察指标为患儿手术切皮时是否发生体动，次要观察指标为患儿用药后的睫毛反射消失时间、苏醒时间，以及各时间点的生命体征。

2 结 果

2.1 3组患儿基线资料比较 本研究每组各确定8个交叉点。见图1。所有患儿手术均成功，35例未追加艾司氯胺酮，其中E组11例，FE组和SE组各12例。E组、FE组、SE组患儿的年龄和体重分别为(70.8±8.3)个月和(23.5±3.0) kg、(71.1±8.1)个月和(22.8±3.2) kg、(72.4±6.6)个月和(23.1±2.9) kg，3组间患儿的年龄和体重的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.2 3组患儿麻醉剂量效应比较 静脉注射艾司氯胺酮后，E组、FE组和SE组患儿的睫毛反射消失时间分别为(27.1±7.4)、(23.0±5.2)和(26.3±4.2) s，苏醒时间分别为(43.4±11.3)、(42.1±11.8)和(34.2±15.0) min，3组间睫毛反射时间和苏醒时间的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.3 3组患儿各时间点生命体征比较 3组间患儿心率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。FE组和SE组T1时间点的SpO2均显著低于E组同时间点(P值分别为0.001、0.003)，提示联用小剂量芬太尼或舒芬太尼的患儿在静脉注射艾司氯胺酮后发生低氧血症的风险增加。FE组和SE组T1、T2和T3时间点的平均动脉压均显著低于E组同时间点(P值分别为0.015、0.004、0.039、0.010、0.034、0.027)，表明联用小剂量芬太尼或舒芬太尼有助于减轻艾司氯胺酮所致血压升高的程度。见表2。

2.4 3组患儿艾司氯胺酮ED50和ED95比较 E组艾司氯胺酮ED50和ED95分别为1.88 mg/kg(95%CI: 1.73 ～ 2.04)和2.30 mg/kg(95%CI: 2.11～2.82)，FE组艾司氯胺酮ED50和ED95分别为1.91 mg/kg(95%CI: 1.77 ～2.07)和2.35 mg/kg(95%CI: 2.15～2.88)，SE组艾司氯胺酮 ED50和ED95分别为1.72 mg/kg(95%CI: 1.59 ～1.86)和2.11 mg/kg(95%CI: 1.93～2.59)。与E组相比，FE组和SE组的艾司氯胺酮ED50、ED95的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

A E组艾司氯胺酮用药情况 B FE组艾司氯胺酮用药情况 C SE组艾司氯胺酮用药情况图1 3组儿童包皮环切术中艾司氯胺酮麻醉效应的评估

表2 3组各时间点患儿生命体征比较

2.5 3组患儿艾司氯胺酮不良反应比较 E组不良反应包括：苏醒期躁动(1/11)、分泌物增多(1/11)。FE组包括：一过性低氧血症(7/12)、皮肤潮红(1/12)、苏醒期躁动(1/12)、呕吐(1/12)。SE组包括：一过性低氧血症(7/12)、皮肤潮红(1/12)、分泌物增多(1/12)。E组不良反应发生率(2/11)显著低于FE组(10/12)和SE组(9/12，P值均<0.05)，FE组与SE组间的差异无统计学意义(P>0.05)。FE组和SE组各有7例[58.3%(14/24)]患儿在静脉注射艾司氯胺酮后发生低氧血症，大部分患儿的SpO2维持在85%～90%，予面罩吸氧后SpO2快速恢复至正常。SE组有1例患儿的SpO2降至76%。所有发生低氧血症的患儿予面罩吸氧后SpO2均快速恢复正常，无需辅助通气支持。

3 讨 论

本研究结果显示，相比艾司氯胺酮单药应用于儿童包皮环切术的静脉麻醉，艾司氯胺酮与小剂量芬太尼或舒芬太尼联合应用能够明显降低术中患儿平均动脉压，但是对其心率无明显影响。此外，小剂量芬太尼或舒芬太尼与艾司氯胺酮联用时低氧血症发生率均较高，提示在应用此类联合用药方案时，应提高警惕并做好实施辅助通气和气管插管的准备。

艾司氯胺酮可作用于多种受体介导麻醉和镇痛作用，一般认为，艾司氯胺酮主要通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体产生分离麻醉、镇痛和遗忘作用，且与该受体的亲和力较高。此外，艾司氯胺酮也作用于γ-氨基丁酸(GABA)受体和μ受体，但亲和力较低[6]。麻醉剂量的艾司氯胺酮具有增快心率和升高血压的不良反应；本课题组前期研究发现，艾司氯胺酮给药后，患儿心率增快幅度约为30%，而平均动脉压升高幅度可达50%左右。笔者认为，出现该现象的原因可能与短时间(10 s静脉推注)、大剂量(1.4～2.4 mg/kg)给药相关。有研究[7-9]报道，亚麻醉剂量或低剂量的艾司氯胺酮对心率和血压的影响较小。而亚麻醉剂量艾司氯胺酮不适用于儿童包皮环切术，故本研究采用联合用药方案以减少艾司氯胺酮的用药剂量和药物不良反应。

阿片类药物主要作用于μ受体，艾司氯胺酮和阿片类药物的不同作用机制是两者联合应用的药理学基础。本研究假设两者联合用药或有助于降低手术所需艾司氯胺酮药物剂量。但意外的是，联合用药时所需的艾司氯胺酮ED50与艾司氯胺酮单药相比无明显降低，提示艾司氯胺酮与阿片类药物之间可能存在拮抗效应。艾司氯胺酮通过阿片类受体介导镇痛作用的具体机制仍不清楚。参考动物实验[10]结果发现，在小鼠脑室内注射μ受体拮抗剂能够阻断氯胺酮的镇痛作用；而人体试验[11]发现，阿片受体拮抗剂纳洛酮不能阻断氯胺酮的镇痛作用。上述两个看似相反的研究结果提示氯胺酮可能不是通过直接与阿片类受体结合的方式，而是通过间接作用或通过某种特定亚型的阿片类受体来诱导镇痛。Smith等[12]的动物实验研究结果显示，氯胺酮是κ受体激动剂和μ受体拮抗剂，该结果表明纳洛酮不能阻断氯胺酮诱导的镇痛效应，并支持在氯胺酮诱导的镇痛机制中存在不同亚型阿片受体的特异性作用。结合本研究结果推测，艾司氯胺酮可能存在类似的作用机制。需要注意的是，上述动物实验的结果是否适用于人类仍未得到验证，艾司氯胺酮与氯胺酮的作用也存在一定的差异，这一推测仍需更多证据支持。

本研究结果显示，静脉注射艾司氯胺酮后患儿低氧血症的发生率高达58.3%，表明艾司氯胺酮与小剂量阿片类药物联用具有明显的呼吸抑制作用。艾司氯胺酮本身对患者呼吸功能抑制轻微，但是与阿片类药物联用对呼吸的影响仍存在争议。有研究[13-14]结果表明，氯胺酮与阿片类药物联用时表现为剂量依赖性的呼吸抑制作用；但另有学者持相反意见，认为当呼吸中枢因阿片类药物被抑制而发生低通气时，小剂量艾司氯胺酮能够通过提高呼吸中枢对二氧化碳的化学敏感性，剂量依赖性地逆转阿片类药物引起的呼吸抑制作用[15-19]。其具体机制未明确，推测可能与多种因素有关：艾司氯胺酮可通过阻断NMDA受体产生刺激呼吸作用[15]；也可通过减少去甲肾上腺素再摄取提高突触去甲肾上腺素浓度，从而刺激呼吸活动和增加呼吸中枢对二氧化碳的敏感性；此外，艾司氯胺酮的代谢产物羟基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine，HNK)参与了艾司氯胺酮的呼吸刺激作用[20-21]。目前，艾司氯胺酮与阿片类药物联用对呼吸的影响暂无定论，有学者推测艾司氯胺酮的用药剂量可能是决定其效应的重要影响因素[18]，小剂量表现为兴奋呼吸的作用，大剂量则表现为抑制呼吸的作用。

本研究结果显示，艾司氯胺酮与小剂量阿片类药物联用未能明显减少儿童包皮环切术所需的艾司氯胺酮剂量，但两药联用时术中患儿高血压的发生得到了有效控制，也为下一步探索更合理的用药方案提供参考。值得注意的是，采用本研究联合用药方案时需警惕药物不良反应，尤其是低氧血症的发生。虽然，患儿低氧血症发生后给予面罩吸氧可快速恢复至正常，但麻醉科医师仍应加强气道管理，降低术中风险。

综上所述，艾司氯胺酮与小剂量阿片类药物联用对患儿术中心率无显著影响，但能够明显降低其术中血压，术中须警惕低氧血症的发生。艾司氯胺酮与小剂量阿片类药物联用暂不能明显降低艾司氯胺酮用于儿童包皮环切术所需的ED50。