乳糖酶缺乏与乳糖不耐受症状的临床特点分析

张宸，郑中文，布小玲，许凌丽，胡裕荣，宁雨露，綦佩妍，赖卓成，沙卫红,2

乳糖酶缺乏在世界范围内普遍存在，其发生率随种族和地区而异，在我国的发病率约为75%～100%[1]。如肠道乳糖酶缺乏，导致乳糖在小肠内无法被完全分解吸收，进入结肠后易被细菌分解并产生氢气，呼出的氢气量可以通过氢呼气试验(hydrogen breath test，HBT)检测，是诊断乳糖酶缺乏的金标准[2-3]。如同时出现腹胀、腹痛、腹泻、恶心等消化道症状，称为乳糖不耐受[4]。目前关于乳糖酶缺乏、乳糖不耐受的定义存在混淆[4]，在临床中不少医务人员或患者自身是通过摄入乳糖饮食后是否出现症状的主观感受来评判乳糖不耐受，并由此做出饮食调整方案。然而一些研究提示患者乳糖不耐受症状与HBT证实的客观乳糖酶缺乏并不十分一致，部分出现乳糖不耐受症状的患者HBT为阴性，而部分患者HBT结果呈阳性但没有乳糖不耐受的症状[5-6]。因此探讨乳糖酶缺乏及乳糖不耐受症状的临床特点对于治疗方案及饮食建议具有重要的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析选取2018年2月至2019年2月在广东省人民医院消化内科门诊因慢性腹泻、腹痛、腹胀、肠鸣等肠道症状就诊并经过胃肠镜、腹部影像学、HBT及抽血检查等评估的84例患者。纳入标准：① 年龄14～80岁；② 有慢性腹泻、腹痛、腹胀、肠鸣等肠道症状；③ 经过胃肠镜、腹部影像学、HBT及抽血检查等仍无法解释其症状。排除标准：① 合并需积极医治的进展性或严重疾病；② 既往胃肠道手术史；③ 合并其他影响消化系统的疾病：如糖尿病、甲亢、结缔组织病等；④ 近一月服用抗生素、质子泵抑制剂、促动力药、镇静药等。本研究已通过了广东省人民医院伦理委员会的审核及批准。

1.2 乳糖氢呼气试验

空腹12 h以上，禁烟至少1 d，试验前一日晚餐避免牛奶及奶制品、豆制品、富有纤维素食品如蔬菜瓜果。检查当日晨起刷牙、排便、用蒸馏水漱口；摄入乳糖前先测定空腹呼气氢气浓度2次，取其平均值作为基线水平；继而服用乳糖25 g(溶于200 mL温开水中，25～40 ℃)，于5 min内饮完。于饮后第0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0 h分别收集末段呼气标本，搜集气体时嘱患者平静状态下深吸一口气，屏气5s随即匀速将气体从嘴巴呼出，立即测定呼气中氢气浓度。呼气中氢气浓度以ppm表示，凡摄入乳糖后4 h内呼气中氢气浓度峰值与基础氢气值之差(ppm)有一次以上超过20 ppm者为HBT阳性，表示存在乳糖酶缺乏。

1.3 抽血检验

采集患者清晨空腹血送检，血常规、过敏原检测、血清总蛋白及白蛋白、C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、血沉等指标均由检验科医师采用广东省人民医院检验科仪器进行检测。

1.4 症状评估

询问患者平时摄入乳制品后是否出现腹胀、腹痛、腹泻、肠鸣等胃肠道症状，如答案为“是”，则为乳糖不耐受症状阳性，如答案为“否”，则为乳糖不耐受症状阴性。如存在乳糖酶缺乏，同时存在乳糖不耐受症状，则定义为乳糖不耐受。

1.5 研究对象分组

根据主要诊断将试验对象分为功能性腹泻、肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)组(n=31)及其他功能性胃肠病组(n=37)和器质性疾病组(n=16)。根据HBT结果将试验对象分为乳糖酶缺乏阴性组(n=35)，轻度乳糖酶缺乏组(n=21)，中度乳糖酶缺乏组(n=13)和重度乳糖酶缺乏组(n=15)。根据进食乳糖后是否出现腹泻、腹痛、腹胀、肠鸣等症状将试验对象分为乳糖不耐受症状阳性组(n=19)和乳糖不耐受症状阴性组(n=65)。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 功能性腹泻、IBS组，其他功能性胃肠病组及器质性疾病组的临床特点

各组年龄、性别、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)。相较于其他功能性胃肠病组、器质性疾病组，功能性腹泻、IBS组患者在进食含乳糖制品后出现腹泻、腹胀、腹痛等乳糖不耐受症状的概率更高，且差异具有统计学意义(P<0.01)。而器质性疾病组合并食物不耐受的概率更高(93.8%，P<0.05)。但三组患者出现乳糖酶缺乏或乳糖不耐受的概率并无明显差异(P>0.05)。三组患者白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞计数、血清总蛋白、血清白蛋白、血沉及CRP等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 功能性腹泻、肠道易激综合征组，其他功能性胃肠病组及器质性疾病组各组的临床特点

2.2 乳糖不耐受症状阳性组及乳糖不耐受症状阴性组各组临床特点

各组患者年龄、性别基本均衡(P>0.05)。两组患者合并器质性疾病、食物不耐受、乳糖酶缺乏的比较差异无统计学意义(P>0.05)。相较于乳糖不耐受症状阴性组，乳糖不耐受症状阳性组患者的BMI、血清总蛋白及血清白蛋白水平降低，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。而白细胞计数、血红蛋白计数、中性粒细胞比值、血沉及CRP比较，两组患者间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 乳糖不耐受症状阳性、阴性组的临床特点

2.3 乳糖酶缺乏不同程度的各组临床特点

各组患者在年龄、性别构成上比较差异无统计学意义(P>0.05)。各组患者在合并器质性疾病、食物不耐受、乳糖不耐受症状上无明显差别(P>0.05)。各组患者白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞计数、血清总蛋白、血清白蛋白、血沉及CRP等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 乳糖酶缺乏不同程度的各组临床特点

3 讨论

成人乳糖酶缺乏在不同地区的发生率差别很大，欧洲地区发病率约19%～37%，非洲地区发病率约45%～88%，亚洲地区发病率为54%～74%[7]。乳糖不耐受会出现腹泻、腹胀、腹痛、恶心、肠鸣等消化道症状，其临床表现类似于IBS，但两者的关系尚存在争论[8]。一项来自于荷兰的研究提示，IBS组的乳糖吸收不良的发生率是健康对照组的4倍[9]，而来自于美国、英国、挪威的研究则提示IBS组和健康对照组之间乳糖酶缺乏的发生率无明显差异[10-12]。关于乳糖不耐受与IBS关系的研究，多数来自于白种人为主的乳糖酶缺乏患病率较低的国家,来自于患病率较高地区的研究较少。近年来，一项来自于我国南方人群的研究提示，乳糖吸收不良的发生率在IBS组和健康对照组之间同样无明显差异，与本研究结果一致[6]。除乳糖酶活性存在地区、人种差异外，HBT所采用的乳糖负荷量及乳糖溶液浓度以及检测方法不统一同样是造成各研究间乳糖酶缺乏发生率差异较大的可能原因[13]。 Vajrú等[14]纳入了14项来自不同地区、人种的研究进行荟萃分析，其结果提示IBS组与健康对照组相比，乳糖酶缺乏的患病率无显著差异，但IBS患者出现主观乳糖不耐受症状的比例更高，与本研究结果一致。其可能机制是功能性腹泻和IBS患者内脏敏感性更高及痛阈值更低[15-16]。

本研究发现，乳糖酶缺乏不同程度的各组之间，乳糖不耐受症状的发生率无统计学差异。同样，乳糖不耐受症状阳性及乳糖不耐受症状阴性的两组患者之间，乳糖酶缺乏及乳糖不耐受的发生率无明显差异，提示乳糖酶缺乏及其程度与出现乳糖不耐受症状并无明确的相关性。既往已有研究证实了大多数乳糖酶缺乏的患者在摄入一定量的乳糖后并不出现乳糖不耐受的症状[4]，另外一些研究也发现具有主观乳糖不耐受症状的人群中，40%的人实际上能正常消化乳糖[17]。Xiong等报道，自我报告的牛奶不耐受在IBS患者中诊断乳糖不耐受具有低敏感性和低特异性[6]。一项Meta分析提示自我报告的牛奶不耐受诊断乳糖不耐受的特异性及敏感性分别为0.30～0.71，0.25～0.87[5]。因此，单纯根据自我报告的乳糖不耐受症状来诊断乳糖不耐受是不可靠的，需结合HBT等客观指标诊断。

乳糖不耐受与人类的营养和健康密切相关[8]。儿童因乳糖不耐受而限制奶制品摄入可严重影响儿童骨量峰值，造成钙及维生素D摄入量降低，增加骨折风险[18-19]。成年人因乳糖不耐受而降低奶制品摄入可导致骨密度降低，增加骨折风险[20-21]。奶制品摄入量不足还可导致代谢综合征、糖尿病、高血压、心血管病及结肠癌风险增加[20, 22-26]。本研究发现，乳糖酶缺乏各组BMI、血清总蛋白及白蛋白之间无明显差异，而乳糖不耐受症状阳性组，BMI、血清总蛋白及血清白蛋白均值均低于乳糖不耐受症状阴性组，且差异具有统计学意义(P<0.05)，提示乳糖酶缺乏与否可能对患者营养水平无明显影响，但是否存在乳糖不耐受症状对患者营养水平有一定影响。其可能的原因是，一方面人体只需要50%的乳糖酶活性就能使人体有效利用乳糖[27]，因此乳糖酶缺乏的患者仍能不同程度消化乳糖。而另一方面，在存在乳糖不耐受症状的患者中，由于摄入乳糖制品后出现腹部不适，他们更倾向于自我限制或避免乳糖制品的摄入，从而导致其乳糖制品(如牛奶)及乳糖摄入量乳糖耐受人群明显减少，进而影响营养摄入，引起BMI及营养指标的下降，甚至会增加骨质疏松和其他慢性疾病的危险[20, 28]。由于IBS及功能性腹泻患者中乳糖不耐受症状出现的比例更高，需注意这部分患者的奶制品摄入量及可能出现的营养问题。

本研究存在一些局限性。首先，本研究纳入病例中约19%合并器质性疾病，可能对血常规、炎症指标等产生不同程度的影响。但纳入的器质性疾病患者均处于疾病的稳定期，无炎症活动或进展，对相关指标的影响较小。其次，对于乳糖不耐受症状缺乏可量化的指标，如视觉模拟量表[29]、症状评分[30]等，无法进一步探讨症状的严重程度与其余临床指标间的关系。再者，本研究所采用仪器无法检测甲烷水平，有可能增加了HBT诊断乳糖酶缺乏的假阴性。但甲烷的产生与便秘有密切的关系，且存在显著相关性(OR：3.47, 95%CI：1.84～6.54)[31-33]。而本研究未纳入便秘患者，因此甲烷水平对本研究的影响甚微。另外，由于小肠细菌过度生长可能导致呼出的氢气增加，出现乳糖HBT假阳性[34]。但本研究纳入的84例患者均进行了葡萄糖和乳果糖HBT，其中各组小肠细菌过度生长的发生率并没有差别，因此小肠细菌过度生长可能对本研究中乳糖HBT的结果无明显影响。

综上所述，乳糖不耐受症状与客观乳糖酶缺乏之间缺乏一致性，是否存在乳糖酶缺乏似乎对患者的营养情况并无明显影响，但出现乳糖不耐受症状的患者营养水平趋于下降。因此，通过患者进食乳制品后出现胃肠道不适来诊断乳糖不耐受并做出饮食指导是不可靠的，可能会由于过度限制乳制品的摄入导致患者营养水平下降，甚至影响患者的骨量，增加慢性疾病的风险。同时，IBS及功能性腹泻患者出现乳糖不耐受症状的比例更高，这部分患者有可能由于进食乳制品后不适而自我限制乳制品的摄入，因此仍需注意这部分患者的营养状况。由于本研究是针对中国南方人群的单中心小样本观察性研究，未来的研究有必要扩大研究人群，建立规范的HBT流程，统一乳糖不耐受的定义，并深入探讨乳糖不耐受症状影响患者营养指标的生物学机制，从而制定科学合理的营养策略。