肝内胆管癌TACE 治疗患者的预后因素分析

蔡智源，何朝滨，陈 尚，周京晶，梁颖凤，陈 晓，林小军

胆管癌根据肿瘤位置可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌与远端胆管癌。 肝内胆管癌是仅次于肝细胞癌第2 常见的肝脏原发恶性肿瘤，占新诊断肝脏恶性肿瘤的10%～20%［1］。 手术是唯一可能根治的治疗方法，但是因肝内胆管癌恶性程度较高、早期无特异性症状，大多数患者诊断时已处于晚期阶段，无法接受手术治疗［2］。 TACE 是不可手术切除肝内胆管癌患者的一线治疗选择之一，但是其治疗效果仍然不佳［3］，通过预后因素分层筛选TACE 治疗敏感的肝内胆管癌患者，能够为患者提供个体化治疗，提高患者的治疗效果与生存获益。 有学者发现肿瘤组织中存在白细胞，认为与恶性肿瘤有着的密切关系［4］。 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）被研究者证明为多种肿瘤的独立预后因素，如肝细胞癌、胃癌和肺癌等［5-7］。已有研究表明，高NLR 肝内胆管癌患者接受手术治疗预后相对较差［8］，但目前NLR 作为肝内胆管癌TACE治疗后的预后因素尚未被证实，验证患者治疗前NLR 水平能否作为一个肝内胆管癌TACE 治疗的有效独立预后因素具有重要意义。

1 材料与方法

1.1 病例选择和临床资料

回顾性分析中山大学肿瘤防治中心自2010 年10 月至2019 年10 月行TACE 治疗的肝内胆管癌患者临床资料，包括性别、年龄、生化指标、影像学资料（肿瘤的大小、血管侵犯、淋巴结与全身转移情况）、血清AFP、CA19-9、CEA，治疗前后3 d 外周血NLR、乙型肝炎病毒（HBV）感染。 入组标准：①经临床、影像学、肿瘤标志物及组织病理学诊断为肝内胆管癌； ②因病情进展无法行根治性手术而行TACE治疗；③年龄＞18 岁；④Child-Pugh A、B 患者；⑤随访资料完整；⑥签署自愿的知情同意书。 根据以下标准排除患者：①合并TACE 的禁忌证（如广泛动静脉瘘、肝肾功能衰竭等）；②合并第2 种原发恶性肿瘤。 按照上述标准144 例患者符合入组。

1.2 方法

1.2.1 TACE 方法 应用Seldinger 技术将股动脉插管至肝固有动脉或其分支。 对肿瘤供血动脉进行超选择性插管，血管造影后确定肿瘤的位置、数目、大小及供血情况。 化疗药物经肿瘤供血动脉灌注，碘油栓塞。碘化油用量为3～25 mL，根据肿瘤部位、大小、数目进行个体化选择剂量。 灌注药物有表阿霉素50 mg、丝裂霉素6 mg 和洛铂300 mg。 间隔8～12 周后再次接受TACE 治疗，一旦患者拒绝治疗或不可耐受TACE 时，便结束TACE 治疗，患者平均接受TACE 治疗1.62 次。

1.2.2 数据收集 收集并分析如下资料： 年龄、性别、最大肿瘤直径、肿瘤血管侵犯、淋巴结转移、远处转移、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、间接胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、C-反应蛋白（CRP）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。 通过R3.6.2 软件timeROC 绘制NLR 和血小板淋巴细胞比值（PLR）诊断肿瘤预后的受试者工作特征ROC 曲线，计算出NLR=2.8 与PLR=148.9为最佳截断值［9］，并将NLR 和PLR 分为低NLR 组、高NLR 组和低PLR 组、高PLR 组。 TACE 术前查血常规、 肝肾功能和肝脏肿瘤标志物等指标，术后1个月复查上述指标、胸片和腹部CT，对肝外转移的患者行全身CT 检查；对CT 怀疑复发的患者行MR检查。 总生存期（OS）定义为自首次接受TACE 治疗日期至死亡或末次随访日期时间间隔，无疾病进展生存期（PFS）定义为自首次接受TACE 治疗日期至肿瘤进展或末次随访日期时间间隔，疗效评价采用RESIST。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0 进行统计学分析。 所有变量均被分为分类变量，用卡方检验进行比较。 用Kaplan-Meier 法分析OS 和PFS 曲线，log-rank 检验比较各组间的差异。 采用Cox 回归模型对单变量分析中显著差异的变量进行多变量分析，认为P＜0.05 有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

本研究共选入患者144 例，根据术前NLR 2.8作为最佳截断值将患者分为低NLR 组64 例和高NLR 组80 例，两组一般资料，见表1。 经统计学相关检验分析后，发现NLR 与最大肿瘤直径、 淋巴结转移、WBC、ALP、GGT 和CA19-9 等临床病理特征存在显著的相关性（P＜0.05），而与年龄、性别、肿瘤血管侵犯、 远处转移、HGB、PLT、ALB、ALT、AST、IBIL、TBIL、CRP、AFP、CEA 和HBsAg 等无显著相关性（P＞0.05）。

2.2 生存分析

本研究随访至2019 年10 月30 日，至随访结束有85 例患者存活。 中位随访时间为9.6 个月（0.8～49.5 个月），随访期间，低NLR 组死亡22 例（34.4%），高NLR 组死亡37 例（46.3%）（P=0.150）。低NLR 组和高NLR 组的中位OS 分别为27.0 个月和10.8 个月，而这两组的1 年和2 年OS 率分别为75.0%、51.1%和43.5%、22.0%（P=0.004，图1）。 低NLR 组的OS 明显长于高NLR 组。 144 例患者由至少2 名医师根据RESIST 评分标准判断肿瘤进展，低NLR 组有42 例（65.6%），高NLR 组有44 例（55%）（P=0.196）。低NLR 组和高NLR 组的PFS 中位数分别为4.7 和2.5 个月，而这两组的1 年和2 年PFS率分别为24.3%、0%和3.2%、0%（P=0.01，图2）。 低NLR 组的PFS 长于高NLR 组。

2.3 Cox 回归分析

单因素分析结果显示，区域淋巴结转移、肝外转 移、ALP、GGT、AFP、CA19-9、NLR 和PLR 影 响OS，将8 个指标纳入Cox 回归分析，结果显示，NLR是影响OS 的独立预后因素。 单因素分析结果显示，血管侵犯、肝外转移和NLR 影响PFS，将3 个指标纳入Cox 回归分析，结果显示，血管侵犯、肝外转移和NLR 是影响PFS 的独立预后因素，见表2。

3 讨论

越来越多研究发现，炎症在导致肿瘤发生发展过程中起重要作用。 炎症可能影响恶性肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移、适应性免疫的破坏和对药物的反应性［10］。目前认为NLR 是与肿瘤预后相关的炎症指标之一［11］，中性粒细胞计数可以反映肿瘤导致的机体炎症反应，而淋巴细胞反映的是机体的抗肿瘤免疫，因此NLR 反映了机体炎症与肿瘤之间的平衡状态。

表1 患者临床资料比较 n

图1 接受TACE 治疗的ICC 患者中NLR≤2.8 组和NLR＞2.8 组患者总生存曲线

图2 接受TACE 治疗的ICC 患者中NLR≤2.8 组和NLR＞2.8 组患者无进展生存曲线

晚期胆管癌患者的预后极差，TACE 是不可手术切除的肝内胆管患者的主要治疗方式之一，但治疗效果仍较差，通过术前检查将晚期胆管癌进行分层，筛选敏感患者接受TACE，从而提高治疗效益延长患者总体生存时间，实现个体化治疗。 Valle 等［12］的一项顺铂联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗胆管癌的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验表明顺铂联合吉西他滨可作为晚期胆管癌患者的一线化疗方案，郝文胜等［13］的一项小样本病例的回顾性研究则表明替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期肝内胆管癌具有一定的疗效，毒性反应可以接受，可在一定程度延长患者的生存时间。 本研究时间跨度较长，早期尚无循证资料表明吉西他滨的治疗价值，本研究以铂类药物为主的灌注化疗方案仍有证据表明对晚期胆管癌具有一定的治疗价值。 未加用吉西他滨作为灌注方案是本研究的不足之处，在以后的临床研究中可考虑使用顺铂联合吉西他滨作为TACE治疗肝内胆管癌的灌注化疗方案，并开展进一步的前瞻性研究。 越来越多的研究发现，相对于碘油来说，微球是一种不易聚集、颗粒均匀、易于注射、组织分布好的末梢栓塞剂［14］，在临床运用中具有一定的优势，本研究的栓塞剂以碘油为主，未使用微球栓塞，下一步研究中可考虑使用微球栓塞。 对于TACE 治疗不敏感患者可选择化疗、 立体定向放射治疗［15］、热消融治疗［16］、靶向治疗［17］等其他治疗方案，节约治疗成本，减少不必要的资源浪费，使患者更早地获得最优治疗策略。 因此确定对肝内胆管癌TACE 患者预后有影响的临床因素，尤其是准确度高、获取方便、成本较低的预后因素是本研究的主要内容。 本研究结果表明接受TACE 的肝内胆管癌患者中，低NLR 组的OS 与PFS 均长于高NLR 组。NLR 的升高提示机体炎症与肿瘤之间的平衡状态可能被打破，从而促进了肿瘤的发展，导致预后较差。获取NLR 只需要术前血常规检查，方法简单便捷，无需增加患者的身体与经济压力，因此NLR 可能成为不可手术切除肝内胆管癌患者接受TACE的分层指标。 本研究还发现NLR 与最大肿瘤直径、淋巴结转移、ALP、GGT 和CA19-9 等临床病理特征存在显著的相关性。 高NLR 伴随着最大肿瘤直径越大、淋巴结转移、WBC、ALP、GGT 与CA19-9 等越高。

表2 TACE 治疗后ICC 患者预后影响因素的Cox 单因素分析与多因素分析

本研究不足之处在于本研究是一个单中心的回顾性研究，样本量少，患者时间跨度大，建议未来开展样本量更大的多中心前瞻性临床研究来进一步验证NLR 水平与肝内胆管癌TACE 患者预后的相关性。

综上所述，术前外周血NLR 水平是影响肝内胆管癌患者行TACE 治疗的独立预后因素，高NLR 提示肝内胆管癌患者TACE 的治疗较差，可作为较好的预后预测指标与分层指标。