Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后局部复发的临床研究

孙荣刚，刘 锐

我国食管癌诊疗规范指出，食管癌根治术后，T4a或淋巴结阳性患者，建议术后辅助放疗[1]。而一些临床研究提示，PT1b-3N0M0或PT1b-2N1M0食管癌的术后辅助放疗可降低局部复发率，但是改善总生存率争议较大[2-5]，这可能与较少考虑肿瘤位置与分化程度的影响，筛选高危复发人群不当有关。肿瘤位置与分化程度是Ⅰ/Ⅱ期食管癌的重要预后因素[6-10]，所以AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期系统应该能更好地反映Ⅰ/Ⅱ期食管癌的预后。因此，本文结合该病理分期系统分析Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后复发情况及影响因素，为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2012年1月至2017年8月扬中市人民医院胸外科收治的212例Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者资料，以其中的205例为研究对象，随访观察时间截止2019年8月1日。其中男性66.83%(137/205)，女性33.17%(68/205)； 上段7.31%(15/205)， 中段60.49%(124/205)，下段32.20%(66/205)；T分期T1a期12.68%(26/205)，T1b期28.29%(58/205)，T2期23.90%(49/205)，T3期35.12%(72/205)；N分期N0期95.60%(196/205)，N1期4.40%(9/205)；分化程度G1 9.76%(20/205)，G2 69.76%(143/205), G3 20.49%(42/205)；病理分期ⅠA期1.95%(4/205)，ⅠB期38.54%(79/205), ⅡA期34.15%(70/205), ⅡB期25.37%(52/205)；手术方式开胸37.07%(76/205)，腔镜62.93%(129/205)；术后辅助放疗者8.30%(17/205)，术后辅助放化疗者1.46%(3/205)，术后辅助化疗者2.44%(5/205)，无术后辅助治疗者87.80%(180/205) 。纳入标准：①术后病理鳞癌；②术后病理分期ⅠA～ⅡB期；③R0切除。剔除标准：①围手术期死亡患者；②失访及临床资料不详者。共清扫淋巴结2 601枚，阳性淋巴结11枚，淋巴结转移度0.42%。清扫淋巴结中位数12枚。年龄45～80岁，中位年龄65岁。术后辅助放疗剂量45～54 Gy，中位剂量50.4 Gy。术后辅助化疗1～4个周期，4周期2例，3周期2例，2周期3例，1周期1例。

1.2 手术方法及术后辅助治疗方法

1.2.1 手术采用开胸或胸腔镜微创两种手术方式，开胸采用Akiyama或改良Ivor-lewis术式[11]，两者均行标准的胸腹二野淋巴结清扫。淋巴结清扫范围：全胸段食管旁+隆突下+左/右支气管旁淋巴结+双侧胸顶双侧喉返神经旁/气管旁淋巴结；清扫腹区淋巴结(主要是贲门旁/胃小弯/胃左及腹腔动脉旁血管和胃右血管，并清扫胃周淋巴结)。

1.2.2 术后辅助放疗术后4～6周行术后放疗，采用三维适形调强放疗，放疗前体膜固定，16排螺旋CT 5 mm层厚扫描。医科达PRECISE加速器，Xio计划系统制作计划。照射范围为双侧锁骨上及上纵隔。临床靶区(clinical target volume，CTV)包括：上界环状软骨，下界隆突下2 cm。范围包括：双侧锁骨上区，纵隔1区、2区、4区、7区、8U、吻合口。CTV外放5 mm为计划靶区(planning target volume，PTV)。PTV照射DT 50.0～50.4 Gy，每周5次，每天1次，每次1.8～2 Gy。评估通过后，经过CT等中心验证、医生摆位后开始治疗。根据靶区包绕云图及DVH图评价计划，正常器官评估参数：双肺V5<40%、V20<20%、V30<15%，平均剂量<10 Gy；心脏V30<10%；脊髓最大剂量<40 Gy。

1.2.3 化疗由临床医师根据术后病理、患者因素(耐受、意愿等)给予放疗±化疗或单纯化疗，化疗方案如下：紫衫类/氟尿嘧啶联合铂类(奈达铂、顺铂、卡铂)，化疗药物剂量根据患者体表面积计算得出。化疗期间每周复查血常规及肝肾功1次。

1.3 观察指标及随访方法食管癌术后分期、纵隔分区：参考AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期。全组共212例，其中7例失访，可用于临床分析205例，随访率96.70%。随访采用门诊复查、电子病历系统、电话及肿瘤研究所登记生存及死亡记录。中位随访时间33个月。

1.4 统计分析采用SPSS 24.0 统计软件分析数据。生存率用寿命表法。无复发生存率单因素分析用Kaplan Meier法和Logrank检验，多因素分析用COX回归分析，相关性分析采用Sperman法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床因素与局部复发率关系205例患者，局部复发33例，复发率16.10%。局部复发率随着T分期、N分期、病理分期升高而升高。中段较下段局部复发率高，而上段最低。G2/3复发率相似，均高于G1患者。腹腔复发5例，复发率2.44%。有术后辅助放疗的20例，仅1例复发。见表1。

表1 临床因素与局部复发率关系 例(%)

2.2 无复发生存率单因素及多因素分析全组1、2、3、4 a无复发生存率分别是90.09%、83.06%、80.50%、77.59%。将性别、肿瘤位置、T分期、N分期、分化程度、病理分期，有无辅助放疗纳入临床单因素分析。其中T分期、病理分期是局部复发的影响因素。随着T分期增加，局部复发率升高，但是T1b与T2差异无统计学意义(χ2=8.434，P=0.038)，见图1。随着病理分期升高，局部复发率增加，ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期无复发生存率差异有统计学意义(χ2=9.942，P=0.019)，生存曲线分离良好，见图2。由此可见，病理分期判断Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后复发规律更加有效。临床相关性分析提示病理分期与T分期正向强相关(r=0.773,P=0.000)，见表2。并且无复发生存曲线中病理分期更具有代表性，故排除T分期对病理分期影响，COX多因素回归分析中纳入第八版病理分期。N分期、分化程度、肿瘤位置、有无辅助放疗、性别变量计算，提示食管癌第八版分期是影响局部复发的独立预后因素(P=0.004，HR=2.054，95%CI 1.258-3.352)，见表3。

图1 T分期对无复发生存率影响

图2 病理分期对无复发生存率影响

表2 临床因素相关性分析

表3 局部无复发生存率的COX多因素分析

2.3 远处转移及死亡情况205例Ⅰ/Ⅱ期食管癌，出现远处转移9例，总的远处转移率4.39%，全组1、2、3、4 a无转移生存率分别是98.25%、96.12%、94.27%、92.82%。全组1、2、3、4 a生存率分别是95.37%、87.52%、80.13%、75.81%。全组死亡30例，死于肿瘤29例，1例死于嗜酒。

3 讨论

食管癌TNM分期系统每次的更新，代表肿瘤学者认识的深入，具有重要意义[12-14]。AJCC/UICC食管癌八版TNM分期能更精细评估食管癌患者的预后，较第七版分期改动较大，部分亚分期重新调整。例如，由第七版分期中PT2N1M0(ⅡB期)升期为第八版的ⅢA期；T2N0M0G1/中段(ⅡA期)降期为ⅠB期等。钟皓[14]收集术后328例Ⅱ、Ⅲ期患者，探讨了第七版与第八版不同分期系统，带来的生存预后的不同，ⅡA、ⅡB期第七版VS第八版，5 a生存率分别是68.2%、39.6% VS 58.5%、35.5%。因此有必要根据第八版分期重新归纳总结食管癌的复发风险。

食管癌术后复发和远处转移是影响其预后的两项主要因素，而Ⅰ/Ⅱ期食管癌的术后仍然有较高的局部复发率[15-17]。本研究提示随着术后病理分期的升高，局部复发率随之升高，ⅡA、ⅡB期食管癌术后复发率分别为18.6%、25.0%。回顾文献，宋振焱[18]报道(第七版)Ⅱ期食管癌术后复发率为56.1%。张冬坤、原鹏[19-20]报道(第六版)食管癌术后ⅡA期患者复发率55.6%～84.2%。本研究复发率低于上述报道，分析原因如下：①入组患者含有近2 a病例，观察时间短，造成复发率下降；②分期系统中亚分期的调整，局部复发率随之变化；③手术观念的更新，例如淋巴结清扫的重要性得到共识[21]，降低了术后复发率；④辅助治疗手段的加入，本组20例接受辅助放疗患者仅1例复发。由此可见，Ⅱ期食管癌术后患者仍然有较高的局部复发率，该患者群体可能需要术后常规辅助放疗，建议开展Ⅱ期食管癌术后辅助放疗的随机对照研究。同时本研究发现Ⅰ/Ⅱ期食管癌的腹腔复发率较低，总复发率2.4%，而既往研究也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后腹腔转移率不足5.0%[22-23]。那么，即使Ⅰ/Ⅱ期食管癌患者做术后辅助放疗，靶区也不建议预防照射腹腔，这样会大幅度降低放疗的毒性反应，提高术后辅助放疗完成率，进而可能会转换成生存获益。这也提示Ⅰ/Ⅱ期食管癌的术后辅助放疗的靶区设计应该与局部晚期不同。

Xiao等[24](第六版)证实术后放疗降低局部复发率并提高ⅡB～Ⅲ期患者生存率，但未能改善ⅡA期(pT2-3N0M0)患者生存率。该项研究成为指导临床实践的重要文献。而部分学者认为术后辅助放疗可能也会提高早期食管癌的生存率，随后pT2-3N0M0患者也成为食管癌术后辅助放疗的研究重点。沈文斌[25]报道(第七版)Ⅱ期食管癌单纯术后3 a复发率为52.3%，给予术后辅助放化疗、辅助放疗复发率分别下降为22.7%、37.9%。杨劲松[26-27]报道pT2-3N0M0患者接受术后辅助放疗改善预后，但无统计学差异，而分层分析pT3N0M0患者，发现术后放疗与单一手术相比显著降低了复发率，提高了5 a生存率。李腾[28]报道术后放疗可明显降低pT2-3N0M0纵隔淋巴结的转移率，并且能改善pT3N0M0期术后的无进展生存率。朱多杰[29]报道pT3N0M患者5 a生存率，单纯手术是56.6%，术后辅助放化疗是78.1%，术后辅助放疗是78.6%，差异显著。本研究提示，虽然T分期是局部复发的影响因素，但T分期中T1b及T2无复发生存曲线重合，而T3分离明显，而病理各个分期的生存曲线分离良好，进一步COX多因素分析提示病理分期是无复发生存的独立预后因素(χ2=9.942，P=0.019)，对于局部复发风险预测性更好。新版分期加入肿瘤位置、分化程度预后因素之外，综合考虑了其他临床因素的影响，例如，pT2N0M0和pT3N0M0患者人群中包含了ⅠB、ⅡA、ⅡB期3个预后不同的病理亚分期。结合本研究，作者认为应该根据病理分期才能精细的筛选出早期食管癌术后复发的高危人群，这样可以解释上述临床研究无法明确早期食管癌术后辅助的作用，可能是因为筛选复发高危人群不准确。因此建议，关于术后辅助放疗的临床研究应该以第八版病理分期为入组条件。

综上所述，部分Ⅰ/Ⅱ期早期食管癌仍有较高的复发风险，Ⅱ期应该常规给予术后辅助放疗，辅助放疗不需要常规预防照射腹腔，应开展前瞻性随机对照试验。AJCC/UICC食管癌第八版TNM分期是Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后局部复发的独立预后因素，考虑临床预后因素完整，根据病理分期筛选Ⅰ/Ⅱ期食管癌术后复发的高危人群更为合适。