IL-6水平与2型糖尿病视网膜病变相关性的meta分析

朱瑶 马超 蔡雅卫 熊资 黄左安 张顺 蔡挺

摘要：目的：通过meta分析系统评价IL-6的水平与不同分期2型糖尿病视网膜病变（NDR、NPDR、PDR）之间的关系。方法：计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方（WAN-Fang）数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）及Pubmad数据库，检索年限为2010年01月01日-2020年11月09日，收集文献并提取原始数据，采用StataSE-64软件对纳入的研究进行meta分析，采用森林图、拉贝图及星状图评估结果的异质性，敏感性分析查找异质性的原因，漏斗图评估文献的发表偏倚。结果：共有9篇文献被纳入IL-6与NDR的相关性分析，6篇文献被纳入IL-6与NPDR、NPDR与NDR、NPDR与PDR的相关性分析。结论：实验被试包括1290名采用固定效应模型进行总效应值合并，提示IL-6在2型糖尿病（T2DM）中的表达水平显著高于健康者，在2型糖尿病伴视网膜病变中的表达水平显著升高，且随分期增加而升高。

关键词：2型糖尿病视网膜病变;分期;IL-6;meta分析

【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）01-010-06

2型糖尿病（Type 2 diabetesmellitus，T2DM）是一种严重的慢性疾病，其特征是胰岛素的绝对或相对缺乏，并表现为高血糖、高血脂及神经血管损伤等[1]，其发病机制可能与代谢异常、氧化应激及炎症的发生发展有关[2， 3]。糖尿病性视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病的常见并发症，也是劳动年龄人群发病失明的最常见原因[4]。根据荧光眼底造影检查可见血管病变的存在进行分类，分为非增生性视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。糖尿病性视网膜病变不仅影响了患者的生活质量，并且会对患者个人、家庭及社会带来严重的经济压力。但是与糖尿病相关的眼部并发症很大程度上可以通过早期发现和及时干预来预防[5]。

白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是维持机体稳态的典型细胞因子，当稳态受到破坏或组织发生损伤时，会释放IL-6以激活急性期免疫反应帮助宿主抵抗损伤。然而过量的IL-6会对急性全身性炎症反应综合征和慢性免疫介导的疾病有病理作用[6]。有研究表明，PDR大鼠模型的视网膜组织中IL-6的表达显著升高[7]，PDR患者的玻璃体内和血清中的IL-6表达也显著提高[8]。这提示我们能否将血清中IL-6的表达水平作为DR的标志物进行前期检测，或应用于DR的临床治疗。为了探索这一问题，我们采用meta分析评估血清中IL-6的表达水平与2型糖尿病性视网膜病变的关系，及与视网膜病变程度的相关性。

1 对象与方法

1.1数据来源

检索策略：计算机检索中文数据库“中国知网”、“万方”、“维普”，英文数据库“pubmad”，中文检索词为“2型糖尿病视网膜病变”、“二型糖尿病视网膜病变”、“白细胞介素”、“IL”，英文检索词为“Diabetes Mellitus， Noninsulin-Dependent”、“Diabetes Mellitus， Ketosis-Resistant”、“Diabetes Mellitus， Ketosis Resistant”等，“Disease， Retinal”、“Diseases， Retinal”、“Retinal Disease”，“Interleukin”，检索时间为2010年1月1日至2020年11月9日。

1.2纳入和排除标准

（1）纳入标准：公开发表研究血清中白细胞介素水平与不同分期2型糖尿病视网膜病变关系的病例对照研究。实验设计为正常对照组（control group，CTRL）、单纯2型糖尿病组（NDR）、非增生性视网膜病变组（NPDR）、增生性视网膜病变组（PDR），白细胞介素水平采用ELISA检测方法测定，文章中可提取完整样本量。同一科室或同一作者发表的多篇文章，选择样本量大的（若样本量相同，选择最新发表的）文章。

（2）排除标准：排除单独研究两组或三组的文章（单独研究CTRL与NDR的文章保留）;排除数据不完整或重复的文章;排除综述、系统评价、评论、动物实验的文章;排除研究内容不符或干预措施不符的文章;排除实验设计不严谨或实验方法不符合的文章。

1.3文献筛选和数据提取

通过阅读文献标题和摘要进行初筛，筛选出的文章下载全文阅读，根据纳入和排除标准筛选确定最终纳入文献。纳入文献由2位评论员独立进行数据提取，提取内容包括第一作者、年份、试验方法、总样本量、糖尿病诊断标准、检测指标、检测方法、检测物、年龄（mean±SD）、性别（男/女）、病程（mean±SD）、DR诊断标准、检测结果（mean±SD）。

1.4统计方法

采用StataSE-64软件，分析纳入到整个研究中的各项数据。采用Q检验对纳入的文献进行异质性分析，当I2 > 50% 或P ≤ 0.1时，提示各项研究之间的异质性具有统计学意义，进一步考察拉贝图和星状图，检验异质性的显著性。并对纳入文献进行敏感性分析，查找异质性原因。删除导致异质性存在的文献后，进行固定效应的meta分析森林图查找是否绘制漏斗图，并对其进行begg检验，考察本次纳入研究的文献是否存在发表偏倚，若P≤0.05，则提示纳入文献存在发表偏倚，需要继续通过剪补法对以上的非对称漏斗圖进行处理;若P>0.05，则表明纳入研究文献不存在发表偏倚。

2结果

2.1纳入文献

根据上述标准纳入的文献共349篇，其中中文文献294篇，英文文献55篇，通过其他途径资源得到的相关文献0篇。按照图1原则筛选文献，最终有9[9-17]篇文献被纳入IL-6与NDR的分析，6篇文献被纳入IL-6与NPDR、NPDR与NDR、NPDR与PDR的分析。

2.2文献检索结果

具体信息见表1。

2.3质量评价

使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表对纳入的病例对照研究进行质量评估，该量表共3项大条目，8项小条目，最高分为10分，一般认为5分以上即可纳入meta分析。本研究纳入的文献由2名研究者独立评估，质量分数见表2，均大于5分，因此可纳入meta分析。

2.4 meta分析结果

2.4.1异质性分析

对四组纳入文献数据进行异质性分析，森林图结果显示如图2，I2 均大于50%，P 值均小于0.1。这提示四组纳入的文献之间的异质性均具有统计学意义。进一步考察各组的拉贝图和星状图，结果如图3所示，提示NDR组与CTRL组、NPDR组与CTRL组、NPDR组与NDR组中各有一至二篇文献存在异质性的可能性强，NPDR组与PDR组的结果提示可进行亚组分析。

2.4.2敏感性分析

对四组纳入文獻数据进行敏感性分析，结果如图4所示，在四组中提示对异质性影响较大的分别是徐芳2018、潘英芬2010和郭广海2018、潘英芬2010，在NPDR组vs. PDR组中，提示需要进行亚组分析。

2.4.3固定效应的meta分析及偏倚性检验

删除前三组中提示对异质性影响较大的文献，再次进行异质性检验，并对NPDR组vs. PDR组进行亚组分析，结果如图5所示，I2 均小于50%，P值均大于0.1。此外，对四组漏斗图的对称性进行begg检验，P值分别为0.266、0.089、0.221、1，均大于0.05，表明四组均不存在显著的发表偏倚。以上结果提示，IL-6在T2DM中的表达水平显著高于健康者，在2型糖尿病伴视网膜病变患者血清中的表达水平显著升高，且随分期增加而升高。

3讨论

根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，FDI）公布的2019全球糖尿病地图显示四分之三的糖尿病患者（3.52亿）处于工作年龄（即20至64岁之间）。糖尿病患者（20-79岁）数量排名前十的国家/地区中中国居于首位，糖尿病患者数量高达1.164亿人。此外，2019年约有420万人（20-79岁）死于糖尿病或其并发症，约占全球全死因死亡的11.3%。糖尿病导致死亡的患者中年龄小于60岁的占46.2%，且女性糖尿病患者死亡人数高于男性。糖尿病发现或治疗不及时引起的一系列并发症对人们的生活质量及经济负担都会带来较大的影响。那么，寻找到对糖尿病早期诊断或治疗具有指示作用的物质至关重要。

目前，大量研究聚焦于炎症细胞因子与2型糖尿病伴视网膜病变之间的关系。有研究表明T2DM患者血清、玻璃样液体中细胞因子的表达显著升高[18， 19]。其中IL-6是眼内炎症的重要介质，不仅参加免疫调控，还介导炎症反应过程。本研究对IL-6与T2DM及2型糖尿病伴视网膜病变之间的关系进行meta分析，结果提示血清中的IL-6表达水平可以指示T2DM的发生发展，并且可以指示视网膜病变的严重程度，这为临床对T2DM及2型糖尿病伴视网膜病变的早期诊断及治疗提供了理论依据。

参考文献

[1]JENKINS A J， JOGLEKAR M V， HARDIKAR A A， et al. Biomarkers in Diabetic Retinopathy [J]. The review of diabetic studies ： RDS， 2015， 12（1-2）： 159-95.

[2]FUNATSU H， NOMA H， MIMURA T， et al. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema [J]. Ophthalmology， 2009， 116（1）： 73-9.

[3]DEHDASHTIAN E， MEHRZADI S， YOUSEFI B， et al. Diabetic retinopathy pathogenesis and the ameliorating effects of melatonin; involvement of autophagy， inflammation and oxidative stress [J]. Life sciences， 2018， 193（20-33.

[4]CARRACHER A M， MARATHE P H， CLOSE K L. International Diabetes Federation 2017 [J]. Journal of diabetes， 2018， 10（5）： 353-6.

[5]SALONGCAY R P， SILVA P S. The Role of Teleophthalmology in the Management of Diabetic Retinopathy [J]. Asia-Pacific journal of ophthalmology （Philadelphia， Pa）， 2018， 7（1）： 17-21.

[6]TANAKA T， NARAZAKI M， KISHIMOTO T. Interleukin （IL-6） Immunotherapy [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2018， 10（8）：

[7]GAO X， LI Y， WANG H， et al. Inhibition of HIF-1α decreases expression of pro-inflammatory IL-6 and TNF-α in diabetic retinopathy [J]. Acta ophthalmologica， 2017， 95（8）： e746-e50.

[8]MOCAN M C， KADAYIFCILAR S， ELDEM B. Elevated intravitreal interleukin-6 levels in patients with proliferative diabetic retinopathy [J]. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie， 2006， 41（6）： 747-52.

[9]温晏， 王慧， 于晓明， et al. 糖尿病视网膜病变患者血清转化生长因子-β1和白细胞介素-6水平变化及意义 [J]. 中国基层医药， 2017， 24（7）： 1004-8，后插3.

[10]骈云芳. 血清TGF-β1、 IL-6水平检测在2型糖尿病视网膜病变患者病情评估中的应用价值 [J]. 内蒙古医学杂志， 2018， 50（2）： 145-7.

[11]潘英芬. 2型糖尿病视网膜病变患者血清脂联素、TNF-α和IL-6的检测及意义 [J]. 山东医药， 2010， 50（46）： 100-1.

[12]郭广海， 王欣玲. 糖尿病视网膜病变患者血清Chemerin水平变化及在病情评估中的意义 [J]. 中国现代医学杂志， 2018， 28（3）： 73-7.

[13]欧志强. 2型糖尿病视网膜病变血清D-二聚体、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6水平检测分析 [J]. 贵州医药， 2020， 44（2）： 194-5.

[14]徐芳. 2型糖尿病视网膜病變患者血清氧化水平与炎症因子的关系及其临床意义 [J]. 国际眼科杂志， 2018， 18（2）： 309-12.

[15]张洁， 王伟超， 张庆玉， et al. 2型糖尿病患者泪液白细胞介素6的表达 [J]. 江苏医药， 2013， 39（3）： 285-7.

[16]张艳茹. 糖尿病视网膜病变患者血清同型半胱氨酸、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的检测意义 [J]. 中国实用医刊， 2012， 39（11）： 9-10.

[17]王晓丽. 2型糖尿病视网膜病变患者血清D-二聚体与肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的检测价值 [J]. 中国医药， 2011， 06（5）： 616-7.

[18]ZHOU J， WANG S， XIA X. Role of intravitreal inflammatory cytokines and angiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy [J]. Curr Eye Res， 2012， 37（5）： 416-20.

[19]CHEN H， ZHANG X， LIAO N， et al. Enhanced Expression of NLRP3 Inflammasome-Related Inflammation in Diabetic Retinopathy [J]. Investigative ophthalmology & visual science， 2018， 59（2）： 978-85.

通讯作者：蔡挺，出生年月1967-12，性别男，民族汉族，籍贯（省市）浙江省宁波市象山，学历硕士研究生，职称主任医师，研究方向或从事工作：急危重病，消化系统肿瘤，常见病原微生物流行病学、耐药机制和临床治疗，生物治疗，人类遗传资源*通讯作者：张顺，出生年月1975-08，性别男，民族汉族，籍贯（省市）浙江省宁波市宁海，学历硕士，本科，职称主任技师，研究方向或从事工作：医学检验，生物治疗，生物样本库建设和基础科研等。

中国科学院大学宁波华美医院 浙江省消化系统肿瘤诊治及研究重点实验室宁波 315000