我国动物源细菌耐药性控制策略研究

赵 琪 ， 张纯萍 ， 王鹤佳 ， 丁晓妍 ， 宋 立 ， 崔明全 ， 李 霆 ， 程 敏 ， 徐士新

(1.中国兽医药品监察所 , 北京 海淀 100081 ; 2. 中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193)

细菌耐药性被认为是对全球公共卫生和食粮安全的重大威胁。各个国家已经意识到细菌耐药性对人类产生的巨大危害，并积极建立细菌耐药性监测系统[1-8]，这在很大程度上减缓了耐药性蔓延。世界卫生组织(WHO)、联合国粮农组织(FAO)以及世界动物卫生组织(OIE)秉承“同一世界，同一健康”理念，同心协力应对危害人类公共卫生安全、生态安全和食品安全的抗微生物药物耐药性问题[9-12]。我国也积极响应国际号召，积极参与耐药性监测的工作中[13]。2016年8月，我国国家卫生和计划生育委员会联合国家发展和改革委员会等13个部门共同制定了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》，共同应对日益严峻的微生物耐药性挑战[14]。2017年，农业农村部发布《全国遏制动物源细菌耐药行动计划(2017—2020年)》，提出了完成5项目标、开展6项行动[15]，至今动物源细菌耐药性治理体系已经初具规模，为应对耐药性的风险做出了一定的贡献。本文综述了我国遏制动物源细菌耐药性的主要措施，并针对目前现状提出建议，以期为科学管理我国兽用抗菌药物、遏制动物源细菌耐药蔓延、推动健康中国战略的实施提供一定的理论依据。

1 我国应对动物源细菌耐药性问题的主要措施

1.1 完善兽药管理条例 推进质量兴农、绿色兴农、品牌强农，保障兽药质量，实现养殖过程“用好药”、“少用药”，是我国一以贯之的做法。1987年，我国在《兽药管理暂行条例》(1980年)的基础上发布了《兽药管理条例》，兽药的监督管理正式法制化。随后以中华人民共和国国务院令第404号(2004年)、第653号(2014年)、第666号(2016年)、第726号(2016年)公告重新修订和发布了《兽药管理条例》，严格规定了兽药安全使用规定和用药记录制度、食品动物如何使用休药期规定的兽药，从立法层面为优化抗生素使用提供了规范指导。

1.2 停止部分兽用抗菌药的使用 抗生素的中长期低剂量使用是造成动物源细菌耐药性产生的原因之一，我国也在逐步限制直至禁止抗生素在养殖中的使用。2016年，取消了硫酸黏菌素亚治疗剂量的动物促生长使用途径，仅保留治疗用途(农业部第2428号)，降低了人和动物对黏菌素的耐药性[16]，随后，废除“兽药添字”(《药物饲料添加剂品种目录及使用规范(征求意见稿)》，2017年)，停止了高风险品种喹乙醇、氨苯胂酸和洛克沙胂在食品动物中的应用(农业部第2638号，2018年)，并禁止了部分药物饲料添加剂的使用和其他所有品种亚治疗剂量的动物促生长使用途径(农业农村部公告194号和农业农村部第246号)。至此，兽用抗生素在饲料中被全面禁抗，养殖中也呈现“减抗、限抗”态势，这大大降低了耐药菌产生的风险。

1.3 实施兽用抗菌药物处方药管理和分级管理制度 原农业部发布《兽用处方药和非处方药管理办法》(2013年)，推行2014年3月1日起实施凭兽医处方销售使用兽用抗菌药物，随后又以农业部第1997号(2013年)、第2471号(2016年)公告和农业农村部第245号公告(2019年)发布3批兽医处方药目录，涉及9类兽药的265个品种，严格管理凭兽医处方销售使用兽用抗菌药物，控制抗菌药物的销售行为；2017年，发布了《食品动物用兽用抗菌药物临床应用分级管理目录》(征求意见稿)，切实规范了养殖环节兽药使用，减少抗生素的滥用，促进抗生素的临床应用管理。

1.4 禁止人用重要抗生素在养殖业中的应用 人用重要抗生素在养殖业中的应用，不仅会直接表现出兽药残留等食品安全问题，也会使病原菌耐药性增强，缩短抗生素的使用寿命，甚至会产生多重耐药和交叉耐药，引发“超级细菌”，给人类健康带来了巨大的隐患。原农业部停止人用重要的抗菌药物氧氟沙星、诺氟沙星、培氟沙星和洛美沙星在动物食品中的应用(农业部公告第2292号，2015年)，严厉打击畜禽水产养殖环节使用人用抗菌药的行为(《全国兽药(抗菌药)综合治理五年行动方案(2015—2019年)》，2015年)，修订了食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单(农业农村部公告第250号，2019年)。据2019年发布的《2018年中国兽用抗生素使用情况报告》[17]指出，我国养殖中未使用碳青霉烯类、糖肽类及脂糖肽类、甘氨环素类、脂肽类、单环β-内酰胺类、噁唑烷酮类等医疗极为重要的抗生素，第3、4代头孢类药物的使用量仅占全部使用抗生素的0.96%，体现了我国“禁抗”措施取得初步成效。

1.5 加强养殖场所卫生管理和饲养管理 限制耐抗微生物药物感染和多重耐药菌的发展和传播的重要措施之一是更好的卫生和感染预防[9]。我国一直围绕实施乡村振兴战略，加快推进绿色生态养殖，维持动物健康状态，先后发布了《畜禽规模养殖污染防治条例》、《关于建立病死畜禽无害化处理机制的意见》、《关于打好农业面源污染防治攻坚战的实施意见》等法律法规，将绿色发展理念引入畜牧业健康发展中，力争建立产出高效、产品安全、资源节约、环境友好的现代畜牧业发展模式。通过以点代面的示范建设，先后开展了畜牧业绿色发展示范县创建活动和兽用抗菌药使用减量化行动，公布了55个全国首批畜牧业绿色发展示范县和81家全国首批兽用抗菌药使用减量化行动试点达标养殖场，不断探索标准化和健康的养殖模式。

1.6 健全动物源细菌耐药性监测网络 我国于2008年正式建立动物源细菌耐药性监测系统，2009年配备了监测相适应的数据库，2017 年组建了全国兽药残留与耐药性控制专家委员会。监测体系自上至下由农业农村部畜牧兽医局、中国兽医药品监察所和有监测能力的省级兽药监察单位[18]组成，同时近年来也引入了农业院校、科研机构和具备资质的第三方公司。该系统每年持续科学合理制定并发布实施抗菌药物耐药性监测计划，定期召开总结会议，梳理监测结果。通过13年积极开展的普遍监测、主动监测和目标监测，监测已经覆盖全国31个省的不同领域、不同养殖方式、不同品种的养殖场(户)，获得了全国动物源细菌流行病学数据，初步建立了耐药性风险预警和预报机制，为我国制定相关政策提供依据和参考。

1.7 加强兽药数据平台建设 综合运用互联网、大数据、云平台等现代信息技术，整合构建了国家兽药产品追溯信息系统，并率先接入国家政务信息平台，推动了动物源细菌耐药性监测和兽用抗生素的管理平台的推广应用保障。截至2020年5月底，国家兽药产品追溯信息系统已覆盖全国所有兽药生产企业和99.9%的经营企业，全国养殖场用药追溯也已经开始试点。

1.8 提高公众和专业人员对抗生素的认识 2017年开始，农业农村部先后举办了“科学使用兽用抗菌药”百千万接力公益行动、“科学使用兽用抗菌药”百千万接力公益再行动、“减抗科技下乡”系列活动和兽用抗菌药使用减量化行动试点养殖场培训班等，广泛宣贯兽用抗菌药综合治理政策措施，积极营造“政府主导、全民参与”的氛围。借助“世界提高抗菌药物宣传周”(每年11月的第3周)，联合国家卫生健康委，与WHO同步开展宣传活动，极大提高了公众对细菌耐药危机的认知度。

2 新形势下解决我国动物源细菌耐药性问题的对策

2.1 推进耐药性监测体系的建设和应用 提高监测效率和实际效果是要创新改进动物源细菌耐药性监测机制及方法。要综合使用动物源细菌耐药性监测网络，继续鼓励和支持有条件的养殖企业和第三方公司积极开展监测；优化监测计划，加强动物源细菌耐药性防控的部署，科学规划监测样品的代表性[19]，为对抗细菌耐药性提供可信的数据；建立抗生素耐药监测反馈机制，指导养殖企业(户)合理用药，降低动物用药导致的细菌耐药风险；加强与科研机构合作，综合分析监测过程中产生的数据和信息，为应对随耐药性风险提供多维度的专业化建议。

2.2 加快出台耐药性监测技术标准 充分发挥全国兽药残留与耐药性控制专家委员会作用，积极开展抗菌药物流行病学临界值、药敏试验标准化等工作，尽快制定动物源细菌耐药性监测操作规程，建立革兰阳性菌对促生长用的8种抗菌药物(吉他霉素、黄霉素、恩拉霉素、喹烯酮、那西肽、阿维拉霉素、维吉尼亚霉素和杆菌肽)及魏氏梭菌、伪结核棒状杆菌和副猪嗜血杆菌对四环素、磺胺异恶唑等临床常用抗生素的耐药性判断标准，把具有较高水准的方法补充和列入国家标准，力争做到与现有的兽药法律法规衔接，进一步促进监测工作标准化。

2.3 完善兽药评审评价工作 兽药审批部门在审批新兽药注册和临床使用时，要按照WHO/FAO/OIE的指南，立足国情，把药敏检测等耐药性检测数据纳入到申报资料中，严格规定不同动物使用药物的用法用量，严把新药审批，最大程度地保持抗生素的有效性和使用寿命，降低多重耐药和交叉耐药的风险。要适当建立安全长效的兽药评审评价管理机制，分步分批分类开展已批准使用的人兽共用抗菌药物的风险评估和安全再评价，有计划地筛选和淘汰存在安全隐患的品种，同时，重点跟踪监测影响公共卫生安全的药物，及时掌握药物耐药性产生情况，进一步优化指导临床用药。

2.4 加强兽用抗生素使用的监管 建立反映食品动物使用临床抗菌药物的监测数据库，实时动态了解临床兽用抗菌药物使用状况，科学掌握不同动物使用目的的抗生素使用量，明确抗菌药物选择压力，促进耐药性流行病学研究；充分利用现有的兽药追溯体系，完善兽药生产、销售、使用登记制度，加大对兽医处方销售管理，严格监督抗生素销售使用行为；深入开展抗菌药综合治理行动，严厉打击超剂量、超范围用药、不执行休药期等违法使用抗生素的行为；扩大各种替抗产品的市场，调整抗生素使用配额，逐步实现限抗、禁抗的目的[20]；推广抗菌药物使用减量化行动试点工作探索的健康养殖方式，科学转变养殖行业的用药行为。

2.5 加强细菌耐药防控的基础研究 加强监测过程中全国范围的兽用抗生素使用和动物源细菌耐药发展趋势变化的研究，及时阐明耐药性细菌的传播规律和产生机制，同时开展不同耐药性细菌的风险评估与预警技术研究，从根本上制定耐药性防控方法；开发新型兽用抗生素及替代品，减少同类或相同靶位作用药物的广泛使用而形成的新的耐药机制所带来的公共卫生重大隐患的情况发生。

2.6 建立国内部门和其他国家联动合作策略 统一监测标准，合力搭建“从农场到餐桌”的抗生素使用和耐药性监测大数据平台，积极推动我国国家行动计划的实施；构建 “全链条、一体化”的抗菌药物耐药性防控机制，进一步完善我国应对细菌耐药性监测的体系和政策法规；实现与全球耐药性工作的有效对接合作，分享我国耐药监测的研究成果与经验做法，共同制订控制耐药性防控策略。

2.7 加强对兽药和养殖行业及公众认知的宣传 要客观科学宣传细菌耐药性工作，有效利用媒体资源[21]，加强对兽医专业学生、养殖人员和职业兽医的宣传培训，使抗微生物药物耐药性成为学习的必修课和准入兽药行业的门槛，倡导其合理、合规、合量使用抗生素；持续稳定开展抗生素减量化使用示范创建活动，逐步扩大各类养殖企业(户)审慎使用抗生素的范围，落实对减少抗微生物药物耐药性的责任，多层面地开展对抗细菌耐药性行动。