中药大黄治疗重型颅脑损伤的研究进展

杜康，郑慧军

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450000）

0 引言

重型颅脑损伤（Severe traumatic brain injury，sTBI）是神经外科常见疾病，随着工业水平的发展和社会生活水平的提高，sTBI 的发病率呈现逐年上身趋势。sTBI 对脑组织造成的损害分为原发性损伤和继发性损伤。继发性损伤是指sTBI 所触发的一系列神经生化过程所形成的神经细胞损害及神经功能障碍。其对机体造成的损伤往往是严重且漫长的，严重影响患者的预后效果。sTBI 预后所伴随着的高致死率和高致残率也与继发性损伤密切相关。随着诊疗手段及重症医学的不断发展，sTBI 预后较前有所改善，但sTBI 所导致的高死亡率及致残率仍给社会和家庭带来沉重的经济损失及负担，且其遗留的神经功能损害导致患者难以融入正常生产、生活中。目前，sTBI 主要用西医手术治疗及常规药物对症治疗，效果尚可。但西医在治疗sTBI 上存在一定的局限性，主要表现在对sTBI 所引起的继发性损伤缺乏确切有效的改善预后的有效药物。因此找到能改善sTBI 预后的方法或药物尤为重要，有研究表明中药大黄在治疗sTBI 方面有不错的效果，可能在改善sTBI 预后方面起到一定的作用。本篇综述主要选取近十年发表于中国知网，万方数据库以及Pabmed 等数据库上的关于中药大黄治疗sTBI 的相关文献，希望能从中了解中药大黄治疗sTBI 的研究现状，以及为进一步的研究提供可能的方向。

大黄（见图1），别名将军、黄良、火参、肤如、金木等，是一种常用的中药。大黄是多年生高大草本植物，生于山地林缘或草坡，野生或栽培，根茎粗壮。主要药用部位是根茎和干燥根，大黄含有蒽衍生物类（见图2）、有机酸类（见图3）、挥发油类（见图4）、苷类化合物（见图5）和鞣质类（见图6）等多种有效成分（见表1），不同成分所起到的功效各不相同。另外大黄功效多，制法、用法及配伍也各有特色，且各有不同的功效。近年来关于大黄治疗sTBI 方面的研究也主要围绕这些方面进行。

图1

表1 大黄主要成分

图2 大黄酸

图3 表儿茶酸

图4 3,4，5-三羟基苯甲酸

图5 堪非醇

图6 山奈酚-3-鼠李苷

1 研究现状

中药大黄治疗sTBI 方面的研究主要包括大黄直接治疗sTBI 的研究和大黄治疗sTBI 所引起的并发症的研究两类。其中第一类研究包括大黄提取物治疗sTBI、大黄联合其他药物治疗sTBI、大黄的不同制法治疗sTBI（如酒大黄，生大黄等）等。第二类除在用法上的不同外，主要研究大黄治疗sTBI 所带来各种并发症的研究，如sTBI 所引起的肾衰竭，便秘等，或多或少为大黄在其他领域的运用提供间接资料[1-2]。但是总的来说，目前国内外关于中药大黄治疗sTBI 的研究还是较少。

1.1 大黄提取物治疗sTBI 的研究

近年来大量研究表明大黄提取物对sTBI 具有一定的治疗作用，sTBI 发病机制主要为直接创伤性颅脑损伤和继发性损伤，其中继发性损伤包括氧化应激损伤、细胞钙超载、血管应激性痉挛、氨基酸兴奋性毒性等，这些是导致神经细胞死亡、神经传递功能障碍并最终引起神经功能缺损的原因。大黄提取物（见表1）治疗sTBI 的主要机制同样可能包括抗炎反应，抗谷氨酸兴奋性毒性，抗氧化应激反应以及保持血脑屏障的稳定性等方面。

Yuan[3]等通过建立颅脑损伤大鼠模型的实验研究发现，大黄素（见图2)能够通过抑制一氧化氮合酶(iNOS)的表达及其活性而达到治疗sTBI 的效果，其机制主要是大黄素抑制iNOS 的表达和活性进而抑制脑损伤后受损脑组织中一氧化氮（NO）的浓度，最终达到减轻sTBI 所引起的脑组织损伤。Y[4]等的实验研究同样表明大黄素可降低颅脑损伤大鼠脑组织中 NO 浓度和 NOS 活性，对大鼠颅脑损伤有保护作用。李长栋[5]等通过大鼠动物实验发现大黄素甲醚可通过诱导干细胞表达神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP),进而发挥其对sTBI 后神经细胞的保护作用.潘峰[6]等研究发现大黄素可能通过抑制ERK1/2 信号通路的表达进而抑制脑损伤后神经细胞的凋亡而达到治疗sTBI 的作用。彭绍鹏[7]等通过动物实验研究发现，大黄素能够降低颅脑损伤后受损脑组织中炎症因子的释放,下调水通道蛋白-4 的表达,减轻脑组织周围水肿,减少神经元的凋亡,促进神经功能的修复。综上所述可得大黄素对sTBI 是有一定作用的。

另外，有些关于大黄素的研究虽未直接表明对sTBI 有治疗作用，但是其在治疗脑部疾病及损伤方面的机制跟sTBI 的发病机制有拮抗作用，从侧面表明大黄素对治疗sTBI 有积极作用。王树[8]等通过实验表明大黄素能减少脑缺血再灌注小鼠脑内H2O2含量,提高脑缺血再灌注小鼠脑内过氧化氢酶（CAT）活力。该项实验研究表明，大黄素可能通过提高小鼠脑组织中CAT 的活性而达到治疗脑组织损伤的作用。张艳超[9]等研究发现大黄素可以提高缺氧环境下大鼠脑组织超氧化物歧化酶活性,降低丙二醛含量,最终达到改善脑组织缺氧大鼠的脑功能，主要表现为学习记忆能力的改善.蒋丹[10]等研究表明大黄素能够通过抗氧化作用发挥受损脑组织的神经保护功能。

Wang[11]等进行的是基于大黄酸(见图2）保护血脑屏障机制研究。sTBI 所造成的脑部直接损伤及二次损伤会产生大量的氧自由基，这些氧自由基的作用会损害血脑屏障的正常结构[12]，使其失去正常的功能，从而使脑组织在原有的基础上进一步受损。该实验组发现大黄酸具有保护sTBI 患者血脑屏障的作用，并对其可能的机制进行了相关实验。该实验最终发现，大黄酸能抑制gp91 phox 的激活，从而抑制NADPH 氧化酶在ERK/MMP-9 信号通路中的传递而发挥出抗氧化作用[13]，即大黄→gp91 phox↓→NADPH 氧化酶↓→ERK/MMP-9 信号通路，最终达到保护血脑屏障的作用。该课题组通过Western blot 技术发现，大黄治疗组大鼠脑组织中的gp91 phox、ERK 及P-ERK 蛋白量较对照组明显降低，同时大黄酸治疗组大鼠的存活率及预后效果要明显好于对照组。由此该实验组得出大黄酸能通过抑制ERK/MMP-9 信号通路的激活而达到保护血脑屏障的功能。早在2002 年就有研究表明[14]sTBI 后ERK 信号通路会上调，抑制其上调则能有效减少sTBI 所带来的机体损伤，特别是对大脑皮质及血脑屏障的损害。徐霞[15]等在2017 年的研究对象则是大黄的提取物大黄酸，该课题组探索了大黄酸治疗sTBI 可能的机理是大黄酸抑制了sTBI 所引起的超氧化作用。活性氧簇（ROS）是机体细胞生长和分化不可或缺的第二信使[16]，sTBI 发生后ROS 会大量产生，ROS 的大量产生能加速sTBI 所引起的二次损伤，给机体带来更进一步的打击[17]。同时脑组织中也存在一些抗氧化作用的酶，如该实验中作为观察指标的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH），正常情况下这些抗氧化酶能消除或减少活性氧对脑组织所带来的损害，但在sTBI 的情况下，这些酶的结构和量会减少，从而无法有效抵御活性氧对脑组织所带来的损害。该实验通过建立SD 大鼠sTBI 模型，分别设立大黄酸对照组、空白对照组及其他小组，治疗一段时间后通过免疫组化及Western blot 等技术分别检测各组相关观察指标水平及活性，结果发现大黄酸治疗组SD 大鼠脑组织中的SOD、GSH 等抗氧化酶的活性明显强于其他组，而所检测到的ROS 等活性氧的的水平则是明显要低于其他各组。

程田[18]等研究发现表儿茶酸能抑制颅脑损伤后脑组织炎症因子IL-1β 和TNF-α 的表达，促进神经营养因子BDNF 和NGF 的表达，最终达到促进颅脑损伤脑组织中的神经功能的重塑。陈向荣[19]等研究表明表儿茶酸能通过激活颅脑损伤大鼠脑组织中的Nrf2/ARE 通路，减少受损脑组织中SOD、NO 等的表达而起到脑神经保护功能。

顾建文[19]等通过应用大黄的乙醇及水提取液研究大黄治疗sTBI 的作用，最终得出中药大黄对重型颅脑损伤存在多项靶点作用，对重型颅脑损伤有一定的治疗效果。在该实验中大黄治疗sTBI 的多项靶点作用主要体现为大黄不仅能治疗sTBI 本身降低颅内压，还能显著改善患者肠道功能，减少胃肠道出血。

综上所述，目前关于大黄提取物治疗sTBI 的研究中，主要研究对象为蒽类衍生物的大黄酸、大黄素，有机酸类的表儿茶酸（见图3）略有涉及，另外还涉及大黄乙醇萃取物等。但其主要研究对象为大黄素。关于大黄提取物治疗sTBI 的研究方法为临床实验及动物定性实验等。目前为止，我们可以得出大黄素治疗sTBI 的机制主要包括以下几点：①大黄素的抗氧化应激作用，主要机制是其能通过降低sTBI 受损脑组织中的iNOS 的活性，进而降低脑组织中NO 含量而达到治疗效果；②抑制神经细胞凋亡，主要机制是其能抑制sTBI 受损脑组织中ERK1/2 凋亡信号通路的激活而起到作用；③抗炎作用，大黄素能抑制sTBI 受损脑组织中炎性因子的释放，减轻脑组织水肿。综合比较之下，大黄素主要作用机制为抗氧化应激作用。大黄酸治疗sTBI 的主要机制除抗氧化应激作用之外还包括保护血脑屏障作用，具体机制为大黄酸能抑制sTBI 受损脑组织中ERK/MMP-9 氧化信号通路的激活而起作用。表儿茶酸治疗sTBI 的机制主要为抗炎及抗氧化应激作用。

例4(第9题) 已知抛物线的顶点在坐标原点，焦点在x轴上，该抛物线上一点M(1,a)到焦点的距离为2，则该抛物线的方程是

总结前文所述，笔者认为大黄提取物治疗sTBI的研究还存在许多值得进一步挖掘和深入的地方，主要包括以下几点：①拓宽大黄提取物治疗sTBI的研究面，目前的研究主要集中在大黄蒽类衍生物的大黄酸及大黄素上，缺乏对大黄其他提取物的有效研究。目前已有的研究虽表明大黄提取物对治疗sTBI 有作用，但涉及面过于狭窄，缺乏说服力。另外，哪一种大黄提取物对于治疗sTBI 效果最好目前也无法得知；②积极行大黄提取物的细胞实验及定量研究，目前已有研究大部分为临床实验或动物实验等定性研究，这些研究只能体现出大黄提取物治疗sTBI 有作用，对大黄提取物最适药物剂量缺乏研究和探索；③研究重点向分子机制方面多转移，目前已有的关于分子机制的研究大多是浅尝辄止，只能粗略估计可能的作用机制，如关于大黄提取物可能通过抑制ERK1/2 信号通路的激活而达到治疗sTBI的研究，只能粗略说明大黄提取物可能通过该机制发挥作用，缺乏具体作用靶点的研究。

1.2 大黄单味药治疗sTBI 的研究

近年来关于大黄单味药治疗sTBI 的研究也不胜枚举，其治疗sTBI 的机制主要包括抗炎作用，减轻脑水肿，抗氧化应激反应及抗凋亡等几种。邓杰[20]等则探讨了大黄对创伤性颅脑损伤患者血清炎性细胞因子的早期影响及其临床意义，该实验组据此得出如下实验结论：大黄能显著降低创伤性颅脑损伤患者早期血清 IL-2、IL-6、IL-8 水平。该实验组所得结论在一定程度上体现了中药大黄治疗sTBI 所可能涉及的分子机制，IL-2、IL-6、IL-8 作为常见炎性指标出现在sTBI 出现在重型颅脑损伤的多个分子途径中，包括MAPK/ERK 信号通路[21]、JUK 信号通路[22]等信号通路，而该实验研究结果显示中药大黄能降低患者炎性指标，为后期大黄作用机制的研究提供了一定的参考方向。

高伟[23]等通过临床试验研究发现生大黄治疗sTBI 能明显减少sTBI 患者死亡率，该实验组从中得到如下结论：大黄治疗重型颅脑损伤可能是通过以下两种药理作用：①降低颅内压，减轻脑水肿；②防治上消化道出血及预防感染。这与董岩[24]等在同年所得的实验结果基本一致，都认为大黄可以通过防止消化道出血；减轻脑组织继发损伤；协同降低颅内压，减轻脑水肿；减少并发症等作用而达到治疗sTBI 的功效。另外，两组实验用的都是生大黄，展现出大黄不同制法所发挥的不同作用[25]。汪坤[26]等在2019 年所进行的酒大黄和生大黄治疗sTBI 的对照研究中发现，酒大黄和生大黄都具有脑保护作用，酒大黄所发挥出的脑保护作用明显强于生大黄。近年来涉及sTBI 所引发的继发性损害的机制的研究表明，sTBI 发生后大脑组织会产生一系列反应，包括凋亡反应，炎症反应，脑组织水肿等[27-28]，因此大黄能通过抑制这些反应的发生而达到或改善sTBI的作用也有了一定的理论依据，但是还需要进一步的研究来探索和验证。

Lu[29]等提出大黄能保护电离辐射所造成的脑组织损伤，并能够抑制神经细胞的凋亡。电离辐射及重型颅脑损伤的发生都会造成脑组织细胞的破坏，包括细胞乳酸脱氢酶的释放和脑细胞DNA 的断裂，这些过程的发生会对脑组织产生巨大的损害，该课题通过动物模型研究了大黄对脑组织损伤的治疗作用发现，大黄治疗组脑组织细胞中的乳酸脱氢酶及DNA 断裂程度及量明显少于对照组，据此该实验组认为大黄能通过减少以上两种情况的发生而起到保护受损脑组织细胞并抑制神经细胞凋亡的发生的作用。

Yang[30]等的研究表明大黄能通过抑制ERK，MMP-9 蛋白的表达，同时促进ZO-1 蛋白的表达而达到减轻颅脑损伤后的脑水肿，从而达到治疗颅脑损伤的作用，这项研究成果为大黄治疗颅脑损伤的分子机制的研究提供了有力的参考依据。

笔者就上述大黄单味药的研究提出以下几点展望：①研究方法上可增加细胞实验。可将单味药大黄制成液态培养液，用其培养脑组织炎性细胞可直接观察炎性细胞形态的变化。提取细胞蛋白测相应炎性蛋白（如TNF-a 等）量则可以在分子水平体现大黄治疗sTBI 的效果。此外，还可以做细胞凋亡实验等各种其他的实验研究。②将动物实验与细胞实验相结合。为此笔者提出以下实验猜想，制备sTBI动物模型→给实验动物灌服大黄→处死实验动物测量相应指标→提取实验动物血液标本并分离提纯→提纯液行细胞实验。③增加不同制法大黄治疗sTBI的研究。前文已述，不同制法的大黄的功效可能不一样，如酒大黄和生大黄的泄下作用就有不同，临床观察发现酒大黄泄下作用弱于生大黄。④探索性研究大黄是否能打开实验动物血脑屏障。大黄在治疗sTBI 上有作用，笔者就此推测其可能有透过或者打开血脑屏障的功效。如果表明确有打开血脑屏障之功效，则其药用价值会更上一层楼。

1.3 大黄复方制剂治疗sTBI 的研究

目前已知的关于大黄复方制剂治疗sTBI 的研究寥寥可数，已有的研究主要为临床观察类定性研究。倪宝琢[32]等通过临床观察研究发现复方大黄制剂能明显减轻颅脑损伤患者脑水肿程度。卢阳珍[33]等在2012 年的研究中运用了大黄联合醒脑静及安宫牛黄丸治疗sTBI，发现醒脑静注射液与安宫牛黄丸序贯联合生大黄治疗组较纯西医治疗组明显改善患者意识及预后，并能减少并发症发生。

综上所述，目前关于大黄复方制剂的研究较少，但已有的研究表明大黄复方制剂治疗sTBI 是有作用的，这为以后的相关研究提供了一定的支撑。

1.4 大黄治疗sTBI 并发症的临床实验型研究

重型颅脑损伤往往伴随着各种各样的并发症，包括消化道出血，便秘，肾衰，高热及颅内高压等症状，这些并发症也是重型颅脑损伤的一部分，是治疗重型颅脑损伤患者不可或缺的一环，前文已经提及，大黄具有多靶点功能，在治疗重型颅脑损伤所引起的并发症方面也具有显著疗效。

朱依筠[34]等的研究结果发现大黄能治疗sTBI所引起的肠道菌群失调，改善sTBI 患者消化功能而加速恢复。张先[35]等的研究则说明中药大黄能改善急危重症患者的肠道功能，其可能的机制是大黄能保护肠道屏障的正常功能，能预防肠道菌群失调，另外还能促进肠道的蠕动。Shimizu[36]等的研究则显示大黄在治疗急危重症患者的胃食管反流方面具有显著效果。吴海峰[37]等的研究结论则表明用量为33mg/kg 的大黄鼻饲治疗sTBI 所引起的肠道功能障碍能达到最好效果。sTBI 常常会引起患者应激性消化道出血，研究表明大黄在治疗sTBI 所引起的消化道出血也有奇效。赵文旭[38]等通过临床实验发现，大黄治疗组与对照组比较发现，大黄治疗组能显著减少sTBI 的消化道出血的发生率。林中平[39]等同样发现大黄能显著减少sTBI 的消化道出血的发生率。王超凤[40]的研究则提示生大黄粉能对减少sTBI 所引起的消化道出血有奇效。值得注意的是，王林[41-43]等的研究则是说明大黄联合其他药物一起治疗sTBI 所引起的消化道出血也是有效的，但是其并未研究说明单用大黄治疗效果与大黄联合其他药物治疗sTBI 所引起的消化道出血相比较，哪一种方法效果更好。常城[44]等则是通过进行Meta 分析的形式对这一问题进行了研究，结论如下：大黄配合西医常规治疗在防治颅脑损伤并发应激性溃疡有一定的优势。但纳入文献数量较少，质量较低，仍需更多大样本、设计更加严谨的随机对照临床试验来证明大黄防治颅脑损伤并发应激性溃疡的有效性。冯妙坚[45]等的研究则是表明大黄能有效治疗sTBI患者的便秘。大黄除了能显著改善sTBI 的肠道功能外，也能治疗sTBI 所引起的其他并发症。罗赛华[46]等的研究表明其能改善sTBI 所引起的肾衰竭，主要是能较好改善患者血液肌酐，尿蛋白，尿红细胞数等水平。

总之，大黄在治疗sTBI 所引起的并发症方面具有多靶点功能，能显著改善sTBI 所引起的各项并发症，但这些相关研究缺乏明确机制的研究，缺乏定量研究及大黄制法等方面的研究，需要我们未来进一步的研究和补充。

2 总结与讨论

大黄为寥科植物掌叶，大黄主要功效为泻下通便、清热解毒、活血化淤。现代药理研究表明大黄具有泻下、抑菌、抗肿瘤、双向调节血压、抑制血小板聚集、抑制肝肪过氧化脂质的生成、抗衰老、抗病毒、清除氧自由基、抗肝纤维化、增强免疫力等作用，这为大黄的临床应用提供了理论依据。大黄含有多种有效成分，不同有效成分效果不一，目前研究表明主要包括蒽类衍生物包括大黄酚、芦荟、大黄酚、大黄酸、大黄素、大黄素及甲醚等。此外还含有鞣质酸如葡萄糖、游离没食子酸等。不同有效成分发挥的功效也有区别，有待进一步的细化研究。大黄不同制法所发挥出来的功效也不一样，如大黄水服利湿退黄，酒服则清热泻火。另外大黄与不同药物配伍所发挥出来的药物作用也不同，如泻下攻积、利湿退黄消脂常配伍郁金、金钱草、栀子、茵陈、车前子、黄连、黄芩，逐瘀通经止血常配伍桃仁、石菖蒲、赤芍等。

近年来研究发现中药大黄在治疗重型颅脑损伤及其并发症方面有独到的作用，为临床治疗重型颅脑损伤提供了新的思路。目前理论认为大黄治疗重型颅脑损伤可能的机制主要为：①降低颅内压，消除脑水肿；②改善脑循环，消除炎症反应；③抗氧化应激反应；④抗神经细胞凋亡作用；⑤有效预防应激性溃疡的并发症的产生。随着祖国医学的不断发展，中药大黄在治疗重型颅脑损伤方面的逐步被挖掘，前人就此的临床研究及观察也印证了大黄治疗重型颅脑损伤及其并发症的作用是十分显著的。但是这些研究大多都是临床观察，缺乏定性定量实验，虽然能表明大黄在这方面有一定的作用，但是由于服用标准、服用方法及服用剂量等的不同，使得大黄在治疗重型颅脑损伤这一方面缺乏可普及性及实用性。据此笔者认为，未来关于大黄的研究仍有很大的可挖掘空间，比如大黄不同提取物的研究可以使大黄应用更加精确化，大黄不同制法的研究能使大黄本身功效的发挥更加稳定化等。动物实验研究，细胞学的研究能使大黄的用量更加精确具体，机制效果变得可预测,与其他药物的配伍使用变得更加明晰和有把握等，这都需要未来的研究者们做出极大的努力。