A型肉毒毒素治疗面部潮红的临床应用及研究进展

周亚光 张美楠 赵纪敏

[关键词]A型肉毒毒素;面部潮红;治疗;毛细血管;乙酰胆碱

肉毒毒素又称肉毒杆菌毒素，是肉毒杆菌繁殖过程中所产生的一种神经毒素。根据免疫抗原的不同，肉毒毒素可以分为7种不同的类型，分别是A型、B型、C型、D型、E型、F和G型[1-2]，其中只有A型和B型肉毒毒素可用于临床治疗。肉毒毒素的作用机制是阻止乙酰胆碱和许多其他神经递质（如：去甲肾上腺素，P物质，降钙素基因相关肽和谷氨酸等）在突触前神经肌肉接头处释放[3]。而乙酰胆碱也是植物神经系统的神经递质，因此，肉毒毒素也可以影响交感和副交感神经功能[4]。1989年，美国食品药品监督管理局首次批准了A型肉毒毒素用于斜视和眼睑痉挛的治疗，自此开始A型肉毒毒素在诸多学科中出现了广泛的应用[5]。在皮肤科领域，A型肉毒毒素已被证明可用于多种皮肤疾病的治疗，包括预防瘢痕、面部潮红、疱疹后神经痛和瘙痒等。本文对A型肉毒毒素治疗面部潮红的临床应用及研究进展进行了回顾。

1 潮红和面部潮红

Tilt于1882年创造了“潮红”一词[6]。研究表明，多种药理学和生理学反应是引起潮红反应的主要原因，而酪胺、组胺、亚硫酸盐、亚硝酸盐、酒精、5-羟色胺、P物质、前列腺素和儿茶酚胺等是引起潮红反应的重要介质[7-8]。潮红与许多疾病过程的特定化学介质的联系引发了人们对潮红这一疾病的关注。

潮红是指皮肤明显发红，并伴有发热的状态[8]。它是一种短暂的血管舒张现象，也是生理温度调节反应的一部分。潮红可以是间歇性，也可以是持续性的。一般来说，内源性血管活性介质或药物是导致潮红间歇性发作的原因，而潮红长期反复发作会引起面部的固定性红斑并伴有毛细血管扩张。潮红的典型部位是面部、耳部、颈部和上胸部。这些区域容易出现潮红是由于皮肤血管系统的浅表性质以及血管容量增加造成的。引发面部潮红的反应主要是由四种神经血管反应所介导的：①交感血管收缩纤维对耳部、唇部和鼻部的血管有强烈的收缩作用，而对面部其他部位的血管收缩作用较弱;②在热、压力和情绪刺激下，面部交感血管舒张;③副交感神经血管舒张以及面部和舌咽神经反射会增加流向外分泌腺、眼部、鼻部和唇部的血流量;④轴突反射引起感觉纤维释放出血管活性肽，导致局部炎症反应。

2 肉毒毒素治疗面部潮红

2.1 情绪性潮红：情绪状态的波动能够引发面部潮红。相比男性而言，女性更容易受到情绪的影响[7]。如果面部潮红是因情绪不安或尴尬状态而引起的，则应考虑诊断情绪性潮红。目前，情绪性面部潮红的治疗方法包括生物反馈疗法以及催眠疗法等。有研究报道尝试使用β受体阻滞剂治疗情绪性面部潮红，但具体疗效尚不清楚[8]。Eshghi等[9]设计皮下注射A型肉毒毒素治疗情绪性面部潮红，在治疗2～3周后发现患者面部潮红及持续性红斑显著改善，并且没有副作用的出现。

2.2 更年期潮热：更年期潮热是指突发的皮肤潮红、出汗和发热，伴随寒战和焦虑感，有时甚至心慌。压力、温度变化、酒精和咖啡因等多种因素都能够引起潮热。尽管引起更年期潮热的原因尚不完全清楚，但其发病机制可能主要与性激素变化和下丘脑的温度调节机制紊乱有关。更年期潮热引起的皮肤潮红主要分布在面部、颈部和上胸部[10]。针对更年期潮热，目前的治疗方法主要是药物治疗，如加巴喷丁、可乐定以及雌激素等。在一项涉及10例更年期面部潮红患者的临床实验中，作者研究了A型肉毒毒素对面部潮红患者皮肤病生活质量指数的影响。在患者的双颊两侧每平方厘米注射1U的A型肉毒毒素，每次總剂量为30U，治疗随访2个月后皮肤病生活质量指数显著降低，并且除皮内注射时的轻微不适以外，没有明显的不良反应[9]。另外，Odo等[11]报道了肉毒毒素（每个注射点6.2U的A型肉毒毒素，在面部、胸部、颈部和头皮上各40个点）可显著减少60d内更年期潮热发生的次数。

2.3 玫瑰痤疮：又称酒糟鼻，是一种常见的、累及面部皮肤血管及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，也是导致面部潮红的常见原因之一。主要临床表现为短暂或持续的面部中央潮红、毛细血管扩张、毛囊丘疹及脓疱等。玫瑰痤疮主要亚型包括4种，即红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型[12-13]。至今为止，玫瑰痤疮的发病机制尚不十分明确，可能主要与面部血管舒缩功能障碍、血管神经系统失调以及皮肤免疫功能受损等有关。研究表明，丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5以及抗菌肽能够介导前炎症反应并促进血管新生，致使血管形成增加以及血管扩张，最终导致皮肤天然免疫系统功能紊乱[14-17]。在玫瑰痤疮神经血管调节机制的研究中发现，辣椒素受体的激活能够介导神经源性免疫反应并引起血管调节异常[18]。目前，常规治疗玫瑰痤疮的方法包括系统治疗、局部用药以及物理治疗，但这些方法通常无法缓解面部潮红的症状。有研究报道，将100U的A型肉毒毒素稀释至7ml生理盐水中，在皮损部位每点注射0.05ml，患者面部潮红及红斑均得到显著改善[13]。另一项临床研究中发现，在15例面部红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者的鼻尖、鼻梁和鼻翼部注射15～45U的A型肉毒毒素（根据皮损面积注射不同剂量），治疗后1个月、2个月、3个月的红斑分级与基线相比均有统计学意义[19]。Dayan等[20]设计强脉冲光联合A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮，在皮损位置皮下注射8～12U的A型肉毒毒素，1周后患者面部潮红及红斑显著改善，遂停止强脉冲光治疗，随诊3个月，疗效仍然显著。更值得注意的是在治疗过程中几乎没有不良反应的报道。

2.4 耳颞综合征：耳颞综合征，也称Frey综合征，是一种味觉刺激的继发现象，主要表现为因腮腺或另一主要唾液腺损伤而出现的面部潮红和出汗。它通常发生在腮腺手术后，钝器和穿透性创伤、腮腺炎以及带状疱疹感染等也能引起本病。耳颞综合征的发病机制可能是受损轴突的异常再生。目前，治疗方法有全身性抗胆碱能药物、氯化铝以及外科手术等，但效果并不理想。皮下注射肉毒毒素治疗耳颞综合征引起的潮红出汗引起了人们越来越多的关注。Kuttner等[21]报道了19例腮腺浅表切除术后出现严重味觉出汗、面部潮红的患者，皮内注射A型肉毒毒素，味觉出汗、面部潮红症状缓解明显。Beerens和Snow也得到了类似临床结果，证实A型肉毒毒素是治疗味觉性出汗和面部潮红有效且安全的方法[22]。最近，Guntinas-Lichius[23]比较肉毒毒素两种剂量方案治疗耳颞综合征患者的持续时间。研究表明，在治疗耳颞综合征中使用高浓度的A型肉毒毒素比低浓度更有效。

3 肉毒毒素治疗的注意事项与禁忌证

注意事项：①消毒注射区域皮肤，严格执行无菌操作规程，防止局部感染与出血;②注射完后留观30～60min，观察有无过敏反应发生;③注射后当天应避免按摩注射区域，以免药物扩散;④注射1周后复诊，观察有无副作用和并发症的发生。

禁忌证：①有严重内脏、眼部以及皮肤疾病的患者;②有神经肌肉系统疾病的患者;③注射点周围皮肤有炎症、感染或未愈合伤口的患者;④半月内使用过氨基糖苷类抗生素的患者;⑤对肉毒毒素治疗恐惧的患者。

4 小结和展望

自美国食品药品监督管理局首次批准肉毒毒素上市以来，皮肤科临床中已在除皱、表情肌调整、多汗症、纠正咬肌肥大和腓肠肌肥大等方面得到成熟应用，在治疗面部潮红方面A型肉毒毒素是一种安全有效的新手段。但是，由于缺少大样本、随机对照实验研究，并且关于A型肉毒毒素治疗机制的研究尚不多见，因此，现阶段A型肉毒毒素治疗面部潮红的临床应用仍有局限性。笔者认为在未来的研究中应多探讨A型肉毒毒素与皮肤神经免疫系统之间的联系，从中探求药物治疗的作用机制，以更好地了解其在治疗面部潮红方面的潜力。同时，在临床实践中归纳总结A型肉毒毒素治疗面部潮红的注射剂量、注射频率、作用持续时间以及长期使用的安全性和有效性，为临床及科学研究开辟新的方向与选择。