有氧运动调控雌激素对阿尔茨海默病的神经保护作用

邱璇 (宜春学院体育学院，江西 宜春 336000)

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经系统变性疾病，已成为当前影响老年人身体健康的常见痴呆类型疾病，占所有痴呆病例的60%～70%〔1〕，全球AD患者高达3 560万例，且女性多于男性，预计到2030年患者将达6 570万例，2050年将有1.2亿患者〔2〕。在中国，随着老龄化进程的加剧，AD的患病率逐年上升，有数据报道截至2010年AD患者已高达569万例，发病率为6.25%〔3〕，预计到2050年AD患病人数将是2010年的3.64倍〔4〕。而AD的治疗费用巨大，进一步加重了社会和家庭的负担。虽然由FDA批准的包括3个胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)和1个NMDA受体拮抗剂(美金刚)的4种药物已经用于AD治疗，但有分析结果显示，胆碱酯酶抑制剂治疗在AD引发的认知能力下降方面有一定的延缓疾病进展作用，而相对于对照组AD认知功能量表(ADAS-Cog)评分还呈现出明显的下降趋势，同时伴有一定的药物不良反应致死率风险。作为维持女性正常神经生理活动重要激素的雌激素(E2)，能够抑制由神经毒性的谷氨酸累积造成的神经细胞凋亡，进而预防AD引起的认知障碍〔5〕。研究显示一方面有氧运动可通过促进大脑中的神经发芽、神经突触再生及减少β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉淀等方式改善认知功能；另一方面有氧锻炼可以延迟AD发生。但有关有氧运动在AD防治中的应用仅有少量报道〔6〕，主要集中在低强度运动对AD患者的影响，而对于其作用机制的报道更是稀少〔7〕。

1 AD的发生与雌激素的作用

AD在我国已成为继心血管疾病和肿瘤之后的致老年人死亡的第三大病因〔8，9〕。据统计，2010年全球用于治疗和护理AD患者的费用已高达39 043亿人民币(6 040亿美元)，远高于治疗癌症和心脏病的经济支出〔10〕。最新流行病学调查表明：1990～2014年65岁以上AD患病率为3%～8%，年龄越高，患病率越高。60～64岁、65～69岁患病率男性高于女性，70～74岁、75～79岁、80～84岁、85岁及以上患病率女性高于男性。研究发现绝经早期给予雌激素补充治疗，持续5年时间，女性患AD的风险下降30%左右，连续使用10年以上，该风险降低更显著〔11〕，尤其对于一些认知能力差、语言能力障碍的妇女有明显的效果。AD高发群体为高龄老人和女性群体，并存在一定的性别差异，除了女性平均寿命比男性长的原因外，绝经后的妇女体内雌激素水平迅速下降也与AD间存在某种联系〔12〕。雌激素作为神经系统中重要的信号分子，不仅影响神经系统结构和功能改变，还具有促进神经元存活、生长、修复、再生和神经突触可塑性等作用〔13〕。胆碱能损伤是AD发生的关键机制，是神经元凋亡等其他AD发病机制的重要基础，最新的研究证实胆碱能和雌激素在脑内形成网络作用，通过各自信号通路发生相互作用改善AD病理状态〔14〕。因此，特异性的调节胆碱能神经元和雌激素相关信号通路可能成为防治AD的新靶点。

2 雌激素-胆碱能平衡体系失衡与AD的发生关系

胆碱能信号通路，是AD关系最密切的信号通路之一。生理条件下，脑内胆碱能神经元从内侧隔区和基底前脑发出，支配大脑皮层、嗅球、海马与杏仁核后，分泌乙酰胆碱(Ach)参与学习、认知和记忆功能的实施过程。Ach减少或其受体密度下降均可导致学习记忆障碍和认知功能缺失〔15〕。神经生长因子(NGF)是神经营养因子(NT)家族的重要成员之一，可与基底前脑胆碱能神经元表达的NGF受体结合，并对基底前脑胆碱能神经元的存活和分化发挥调控作用〔16〕。当胆碱能神经元(含有NGF受体)受损时，将使胆碱能系统功能障碍，最终引起AD的发生。雌激素信号通路，是调节机体的发育、生长、生殖等功能的转导通路。研究发现，在大脑海马等与学习记忆相关的区域存在着大量的雌激素受体，其分布与AD病变部位高度重合，参与了AD的发病机制〔17〕。研究表明，雌激素可增加突触的数量，促进轴突和树突的生长，建立突触间的联系以拮抗其脑损伤。雌激素可对抗凋亡基因，保护神经元。对比健康人群，AD患者已被证实海马中的雌激素可通过作用于核受体ERα调控抑凋亡相关基因Bcl-2的表达〔18〕。雌激素可调节胆碱能神经元的NT系统。当雌激素水平下降时，基底前脑神经元NGF受体TrkA、脑源性神经营养因子(BDNF)受体TrkB的表达也减少〔19，20〕。导致胆碱能神经元失活，最终引起AD的发生。

多个研究结果发现，胆碱能通路与雌激素通路并非独立运作，两者之间存在密切的交互作用，形成 “串话”(Crosstalk)关系〔21～24〕。Ping等〔25〕通过动物实验证实了雌激素可改善去卵巢大鼠空间记忆，并观察到基底前脑及其胆碱能神经纤维投射区海马、皮质、嗅球等部位的胆碱能神经元活性的增高，提示基底前脑胆碱能投射环路参与激素对空间记忆的调控〔26〕。因此，调控“雌激素-胆碱能”通路可能成为一种有效的防治AD策略，为治疗和预防女性AD认知障碍带来新希望。

3 雌激素对AD脑神经的保护作用

雌激素具有降低脑内Aβ水平〔27〕、抑制Tau蛋白过度磷酸化〔28〕、提高胆碱能神经元活性〔29〕、调节载脂蛋白表达〔30〕、抑制脑内氧化应激〔31〕、增加脑部血流〔32〕和葡萄糖转运体基因及蛋白质水平〔33〕，促进大脑代谢活动，减轻炎症反应〔34〕，维持钙调节平衡等作用〔35，36〕。其还可通过对部分中枢神经递质进行调节、提高脑源性神经营养因子基因表达及中隔trKA基因表达，发挥抗氧化和抗自由基作用，而雌激素缺乏常导致学习记忆功能障碍，增加AD患病的风险〔37〕。该作用刚好与AD的病理改变，诸如海马与颞叶皮质出现老年斑和神经纤维缠结，进而造成Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化，胆碱能神经元丢失，基因突变，氧自由基脂质过氧化损伤，炎症反应与氧化应激和细胞凋亡等作用机制相反〔38〕。

Merlo等〔39〕认为，雌激素能够活化基质金属蛋白酶(MMP)和MMP-9促进Aβ的降解，发挥神经保护作用。雌激素对MMP-2与MMP-9的直接转录调节作用可能是通过雌激素反应元件和增强子AP1位点的调控，直接发挥有多种蛋白酶参与的蛋白水解作用清除Aβ〔40〕。具体过程可能与脑内雌激素与其雌激素受体(ER)α特异性结合后，激活神经细胞内的信号传导通路，活化MMP-2和MMP-9基因，转录表达有活性的MMP-2与MMP-9，二者又通过特异性位点切割Aβ序列，使其失去毒性，降解Aβ发挥神经保护作用。当Aβ失活后，便丧失诱导Tau蛋白异常磷酸化过程，避免神经损伤〔41〕。

虽然动物实验与细胞培养的实验研究已经证实了雌激素能减少AD的病理标志物，并发挥抗Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化及抗炎、抗氧化、调节钙平衡与胆碱能系统的作用，进一步改善实验动物的认知功能与学习记忆力〔42〕，但临床试验的结果显示，雌激素并未能有效降低AD的发病风险及其认知功能的改善〔43〕，甚至增加脑卒中与乳腺癌风险〔44〕。分析其原因可能与雌激素剂量〔45〕、治疗时间点及其受体选择性〔46〕等有关，且雌激素的作用重在预防而非治疗，比如仅在炎性反应前实施雌激素的干预才具有显著的抗炎效果，一旦小胶质细胞被激活后，便产生炎性因子限速酶和炎性因子，进一步诱导了神经细胞的死亡〔47〕，同时雌激素调节炎症反应的作用也将丧失〔48〕。

4 有氧运动与AD的临床研究

近年来有研究提出体育运动对AD的预防和治疗有着积极的作用〔49〕，尤其是在AD动物模型的研究中发现，运动训练可通过减少AD转基因小鼠的Aβ斑块沉积，抑制脑血管内皮细胞凋亡的生化级联反应〔50〕，保护神经元不受损伤，进而保护AD小鼠的认知功能。有学者〔51〕通过对血管性痴呆造模大鼠采取有氧运动干预，探讨了AD大鼠脑组织中的脑组织NGF的表达、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的生化指标变化和行为学的改变等，探讨了运动锻炼与AD之间的关系；刘军等〔52〕、王玲等〔53〕采取有氧运动对AD早起老年患者采取3个月每周3次的踩车有氧训练，分析受试者简易智力状态检查(MMSE)、ADAS-Cog、神经精神量表(NPI)及AD生活质量量表(QOL-AD)，生化检测及功能核磁共振检查等，研究结果显示中等强度有氧运动可改善早起老年AD患者的认知功能。这些研究虽然都针对有氧运动对提高AD患者的认知功能有较好的作用，但缺乏对其机制的探讨，至今还没有发现采用有氧运动引起雌激素-胆碱能平衡体系的实验研究和预防、干预AD患者的康复与评价等方面的研究。

5 运动对雌激素缺乏所致的AD症状的干预作用

雌激素缺乏易诱发AD症状，但有氧运动能否改善雌激素缺乏所致的AD病理改变少有人报道。多年来的研究表明，运动可通过调控脑部血供、增加大脑代谢，降低AD患者脑内Aβ沉积，抑制Tau蛋白过度磷酸化，提高胆碱能神经元活性，发挥抗AD的作用，且这一作用效果与雌激素的作用相类似〔54〕。由此可推测针对雌激素缺乏诱导的AD模型施加有氧运动干预可能会发挥抗AD的作用效果。

有氧运动通过抗炎，抑制炎性因子的表达，改善雌激素缺乏所致的AD动物模型脑组织的炎症反应，发挥拮抗AD的作用效果；通过增加促进脑和肌肉血管系统的功能，增强其代谢，抑制血液中胆固醇的异常积聚降低脑中Aβ的水平。有氧运动还可通过抑制Aβ沉积预防和缓解AD，如Yuede等〔55〕对比了自主跑轮运动和被动跑台运动干预AD模型发现两种运动方式均促进Tg2576转基因鼠海马体积的增大，虽然两种运动方式都对Aβ斑块沉积水平有一定影响，但无显著差异。也有研究提出有氧运动可通过调节炎症因子发挥对雌激素缺乏诱导的AD模型Aβ沉积产生影响的同时，炎性因子的表达下降，提示跑轮运动可能通过调节雌激素缺乏的AD模型鼠脑内免疫应答系统，发挥抗炎、抗氧化损伤及促进脑的可塑性与Aβ转运系统功能等，抑制Aβ的神经病理学作用〔56，57〕。同时，有氧运动还可通过增强生理功能、调节激素分泌，降低炎症反应状态，刺激中枢神经分泌β-内啡肽，使下丘脑-垂体-卵巢轴产生适应性效应，增加雌激素水平〔58，59〕或延缓雌激素的下降趋势〔60〕。

综上，雌激素可能通过增加脑部血供运输葡萄糖等能源物质，调节载脂蛋白表达，保护脑源性NT，促进脑部神经元生长、发育与分化，保护AD患者的神经元，促进其损伤的修复。有氧运动可通过抗炎、抗氧化，增加脑部血供等途径，抑制由雌激素缺乏诱导的AD模型脑内Aβ沉积，降低Tau蛋白过度磷酸化，发挥抗AD的作用效果。运动还能通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴产生适应性效应，增加雌激素水平。运动调控雌激素的作用与AD的发生与发展存在量效关系，一般自然绝经年龄越晚，运动调控雌激素作用于AD的作用越强，其患病的危险性也就越低，初潮年龄越晚，患AD的危险性的概率也就越高。