应用DTI探讨脑卒中后运动与皮质脊髓束的关系

付雨桐 姚黎清 (昆明医科大学第二附属医院康复医学部，云南 昆明 650101)

根据世界卫生组织(WHO)的标准，脑卒中被定义为迅速发展的局灶性(有时是全脑性)临床症状，可导致持续24 h以上的脑功能紊乱，严重将导致死亡，是一种病因除血管起源以外没有其他明显原因的疾病〔1〕。目前脑卒中已是全球致死和致残的主要原因，且脑卒中后治疗、护理及康复的经济成本很高〔2〕。脑卒中具有高发病率，高致残率，高死亡率和高复发率的特点〔3〕。研究报道对于急性缺血性脑卒中，在发病后3个月至1年有33%幸存者残疾或死亡〔4〕。而出血性脑卒中患者在发病后3个月至1年约有50%幸存者残疾或死亡〔5〕。脑卒中后20%～30%的幸存者生活不能自理，80%的患者合并肢体运动功能障碍，患者永久性残疾发生率达15%～30%〔6〕，影响重返社会的原因大多由于运动功能丧失〔7〕。如何借助有效的工具对脑卒中患者评定严重程度、康复进展和各种康复措施引起的相应脑组织变化，实施个性化最优化治疗，是值得医疗工作者思考的问题。

1 弥散张量成像(DTI)概述

现有的康复治疗一般程序为康复医生接诊开医嘱，一般检查为CT或者磁共振成像(MRI)，接着转介到不同治疗部门，由康复治疗师评估，根据结果制定康复方案，制定近期、中期、远期目标，形成完整的治疗计划，针对性地对其现有功能障碍进行全面康复治疗。为评估康复治疗进展效果和目标是否达到，会在各阶段进行量表评估进而对治疗计划优化，临床常用Fulg-meyer(FMA)、Brunnstrom运动功能分期(BRS)等进行运动评估，但是通过量表和MRI不能检测出微观结构的变化如神经纤维束的修复。而DTI是一种用于研究白质结构的无创性医学成像工具。DTI中的信号对比是由脑组织中水分子布朗运动的差异产生的。它的成像能力是基于确定白质方向和扩散特性的能力。脑卒中会直接导致白质纤维束损伤及瓦勒变性〔8〕。DTI高分辨率的优势使得检测特定病理细节成为可能，例如大脑白质轴突和髓鞘的微观结构变化。经过后处理得到的DTI参数可用于评估脑卒中严重程度、康复进展和各种康复措施引起的相应脑组织变化。

最广泛使用的DTI指标是:各向异性(FA)、平均扩散率(MD)、径向扩散率(RD)、轴向扩散率(AD)和模态(MO)。FA描述各向异性的程度，介于0(各向同性)和1(最具各向异性)之间的值。最大值应该在神经束的中心，对脑卒中或其他局灶性脑损伤的皮质脊髓束(CST)分析，FA结果可以报告为同侧半球和对侧半球提取FA的比值(rFA)。FA是轴突完整性的一个标志，对纤维的微观结构完整性高度敏感，表示体素中扩散不对称的数量，如果变性则可以改变扩散椭球体的形状。FA值为0和1对应无限各向同性(即，椭球体为球体)和无限各向异性(即，椭球体被高度拉长)。椭球体本身有三个轴称为特征向量，这通常是一个长轴(λ1)和两个小轴(λ2和λ3)代表的宽度和深度,所有三个轴互相垂直，十字中心点的椭球体。沿神经束主轴的扩散率是最长的(λ1)，称为轴向扩散系数(AD)或平行扩散系数。AD是第一个特征值(λ1)代表沿主扩散方向的扩散率。虽然AD在出生后随脑成熟而增加，但它与轴索损伤有关。扩散系数的均值两个小轴(λ2和λ3)称为径向扩散系数(RD)或垂直扩散系数。三个正交的扩散系数的均值(λ1、λ2、λ3)被称为MD。MO是近些年发展的一个张量指标，用于交叉纤维追踪概率测量。MO将各向异性的类型指定为一个连续变量，该变量显示了扩散张量形状上的差异，扩散张量的范围是从平面到线性〔9〕。MD描述扩散的大小，最大的值应该在脑室。MD值是膜密度的倒数，与方向无关，同时对细胞结构、水肿和坏死敏感。RD表示垂直于第一个特征向量的平均扩散率，是一种假定的髓鞘标志物，随着髓鞘对白质组织的损伤而增加，轴突的直径和密度也会对其产生影响。虽然FA对检测微观结构变化非常敏感，但它对变化类型的特异性并不强。理论上，FA可以随着AD的减少、RD的增加或两者的结合而减少，因此建议使用多个DTI标量，如AD、RD、MD和MO，以更好地表征白质的微观结构〔10〕。

2 CST的起源

根据CST功能和运动恢复机制看，追溯CST的脑起源较重要。CST是主要的运动输出通路，起源于大脑皮层的大型下行纤维束，并通过球锥体纵向延伸。术语CST和锥体束(PT)经常互换使用。肢体的自主运动主要来源于对侧运动皮层，它接收来自额叶和顶叶区域的输入，而额叶和顶叶区域在高级感觉运动处理中起着重要的作用。运动皮质分为初级运动皮质(M1)、前运动皮质(PMC)、扣带回运动区(CMA)和补充运动区(SMA)。CST是由M1的大锥体神经元与SMA、PMC、体觉皮层和顶叶后皮层的纤维汇合而成。CST通过放射冠、内囊后肢(PLIC)和大脑脚，与脊髓锥体交叉进入外侧脊髓。CST的一小部分(10%)也向下进入同侧脊髓。M1主要负责执行动作；补充运动区(SMA)负责计划和协调内部产生的运动；前运动皮层(PMC)负责规划和协调视觉引导的运动和躯体感觉皮层，由运动产生的躯体感觉传入输入的下降控制。这些不同的功能似乎与不同的神经表现有关，如CST损伤后的缺失、失用和躯体感觉运动协调障碍。使用DTI研究的CST脑起源结果：Kumar等〔11〕在一项对42名健康儿童的研究中报道，CST起源于中央前回和中央后回(71.4%)，仅起自中央前回(19%)，仅起自中央后回(7.1%)。一项使用DTI的研究报告了36名健康成年人中CST起源的分布〔12〕。CST分别起源于M1(36.9%)、S1(31.7%)、SMA(24.7%)和背侧PMC(6.7%)。在神经康复中，CST纤维的脑源性非常重要，原因如下:①详细了解脑损伤患者的神经学表现，脑损伤患者可根据受损CST纤维的脑源性表现出多种神经系统表现，如运动无力、肢体运动性失用、躯体感觉运动不协调等。②来自不同大脑来源的CST纤维可以补偿受损的CST纤维的功能。但是，还需要对这些方面进行进一步的研究。

3 CST与运动的关系

CST是人脑中负责运动功能的主要神经束，对远端肢体的运动功能至关重要，特别是手的精细活动，因此CST的保存或恢复对于脑卒中患者运动功能受损的良好恢复至关重要。全面了解CST对于成功的神经康复是必不可少的。许多研究〔13，14〕已经证明了CST与运动功能之间的关系如下：①皮质脊髓侧束主要控制手指和踝关节的肌肉，近端肌肉主要由皮质网状脊髓束及其他神经束控制；②皮质脊髓侧束对上肢运动功能的影响大于对下肢运动功能的影响；③手指伸肌最能反映皮质脊髓侧束功能；④皮质脊髓侧束对手功能的相关性大于步行功能。皮质脊髓前束不穿过髓质，占整个CST 5%～15%〔15〕。它的尾部延伸到上胸髓，很少达到下胸椎。研究表明人脑中皮质脊髓前束的数量占整个CST的12.4%〔16〕，与整个GST相比，皮质脊髓前束还有方向性差的特点。皮质脊髓前束的功能尚未明确阐明。但有研究〔16〕报道，皮质脊髓前束主要支配近端肌肉，如颈部、躯干和上肢的肌肉，也被认为是步行功能中发挥作用的下行运动通路之一。

了解CST信息，帮助康复治疗师对脑损伤患者采取更准确的康复策略，如一个患者的患侧半球仍保留皮质脊髓侧束，那就可以对患侧手进行针对性的精细活动和力量训练，反之患侧皮质脊髓侧束完全损伤则要侧重于上肢功能代偿训练，利用一般MRI都无法活体实现观察CST，只能借助DTI帮助进一步研究CST的微观变化在运动恢复中的作用。

4 应用DTI探究CST

4.1FA变化与脑卒中后运动恢复研究 运动功能的恢复可能包括CST本身的重塑和(或)通过自发和治疗诱导使替代运动束产生可塑性。DTI的理论基础主要有三个策略来量化与脑卒中相关的CST的损伤程度：①测量脑卒中远端区域的FA值〔17〕；②通过脑卒中部位纤维束追踪测量纤维数量；③测量脑卒中病灶和CST之间的重叠，CST模板来自健康的年龄和性别匹配的对照。成功的神经康复，不仅要针对了解相关的临床表现，预测恢复进程，重要的是要推测其恢复机制和临床意义，采取有效的策略促进机制的恢复才能取得最佳效果，因此要获得及时和准确的CST信息。以下为近几年的相关研究。

DTI可用于评价脑卒中患者CST的解剖定位和完整性。研究发现，FA值与缺血性和出血性脑卒中患者上肢运动恢复有很强的相关性，FA值的降低与神经功能和运动功能的改善相关〔17,18〕。FA值减小说明运动表现差和康复治疗效果不佳有关〔19〕。大脑脚处FA值可用于预测偏瘫脑卒中患者矫形器的需求。当患侧FA估计值为>0.59时，无须矫形器行走的概率约为80%〔20〕。Jin等〔18〕所做meta分析共纳入15项研究，共414例患者。分别计算FA与运动功能结局的相关性，根据相关系数(r)确定最佳预测期，亚急性期的综合效应大小高于慢性期和急性期。据DTI扫描时间，采用Osborn标准将脑卒中患者分为急性期(<3 d)、亚急性期(4 d至8 w)和慢性期(>8 w)。一般认为，FA值在缺血性脑卒中发作后立即升高，并在接下来的12 d内保持较高水平，然后在接下来的脑卒中阶段明显减少。此研究显示急性期(<3 d)效应值(ES)较其他期低，这表明FA可能不是脑卒中后急性期运动功能预后的良好预测因子。慢性期FA与运动恢复呈中度相关，其中一个原因可能是3个月后，运动系统内的重组已经对运动功能产生影响。而亚急性期FA与缺血性脑卒中患者运动功能预后有显著相关性〔ES 0.75；95%CI(0.62～0.87)〕，按等级划分为中等质量，认为缺血性脑卒中后亚急性期FA是较好的预测功能运动恢复的指标。Koyama等〔21〕纳入40例患者在首次梗死后14～21 d DTI生成分数FA，用基于区域的空间统计(TBSS)分析。提取CST和上纵束(SLF)内FA的平均值。检验FA比值(rFAs)与BRS分期、功能独立测量(FIM)中运动和认知评分评估结果之间的关系。发现CST个体rFA值与BRS评分相关(r=0.585～0.654)，而SLF个体rFA值与FIM认知评分正相关〔21〕(r=0.409,P<0.05)。此作者又纳入另40例脑出血患者，发现Fim-motor和BRS评估结果与CST个体的纤维束变性相关，而SLF个体的纤维束变性与较差的认知相关结果相关〔22〕。出血组和梗死组rFA和预后指标的相关性。虽然出血组的临床表现较严重，如BRS和住院时间更长，但出血与梗死之间rFA与这些指标的相关模式相似。提示大脑脚rFA可作为预测出血性和缺血性脑卒中预后的简单指标，可预测两种类型脑卒中的肢体功能和住院时间〔23〕。

4.2CST完整性与运动关系的研究 在发生脑卒中之后，最好的治疗方案往往并不明确。虽然基于残疾水平、脑卒中发病年龄、梗死体积和病变位置等指标可用于预测一般脑卒中恢复结果，但不能用于精确预测特定的运动功能结果，如上肢或下肢的运动评分〔24〕。专业人员可通过相关表现和病史大致判断脑卒中后恢复的预后，但仍不准确。例如，临床医生经常不知道哪些患者有希望通过运动康复能获得较好效果，也不知道是否应将治疗重点放在恢复运动功能或教授补偿策略上。通过检测神经影像学标志物能够在最短的时间内预测患者的运动功能恢复情况〔25〕，现阶段大部分通过测量CST的完整性来判断〔26,27〕。目前认为脑卒中患者CST修复可能是这几种机制：恢复受伤的CST通过正常CST通路、病灶周围区域重组和受损CST的皮质起源区从其他区域向初级运动皮质的转移。然而，到目前为止还没有得到明确的统一解释。

Jang等〔28〕纳入36例慢性期(超过3个月)首次发病高血压壳核出血病人，其患侧肢体完全性肌无力为期6个月进行DTI扫描，根据壳核出血患者CST的情况，研究其运动无力恢复过程的差异。发现保留完整CST的患者比CST中断的患者表现出更好的运动功能。两组患者发病后4个月运动功能恢复均显著，其中恢复最快的发生在发病后1个月，随着时间的推移逐渐下降。Schulz等〔29〕应用弥散加权成像和概率追踪术，研究了53例亚急性脑卒中患者的同侧皮质运动通路完整性与同侧皮质运动通路完整性之间的跨网络交互作用，并对其残存运动结果进行了分析，发现CST损伤程度与皮质运动连接在主要运动区和腹侧前运动皮层与残余运动输出有显著相关，脑卒中患者CST存在不同程度的损伤，其输出残存运动能力及运动前区的连接程度也不同，更具体地说，连接初级运动腹侧前运动皮层只在CST严重损伤的患者中起作用，在轻度CST患者中，无这样的关系。另一研究数据分析显示，经过训练，CST纤维的数量和长度均有显著增加。腹侧中央后回的皮质厚度也显著增加，显示出训练引起的神经可塑性变化〔20〕。Guggisberg等〔30〕对63例患者的上肢进行Fugl-Meyer和高密度脑电图(EEG)评估对46例患者进行DTI。发现脑卒中患者存在两种不同的恢复模式，一种恢复较好，运动功能可恢复到最大潜能的70%左右，一种是恢复很差。发现恢复较好组的CST更完整，患侧半球和大脑其余部分之间的脑电图功能连接(FC)更强，尤其是腹侧前运动区和初级运动皮层之间，恢复差组的患侧半球皮质和皮质纤维束发生变性，而在另一组中不存在。说明较好的初始CST完整性与较大的初始全局功能连接FC相关，功能连接差与白质变性有关，提示了脑卒中后早期CST完整性、皮质网络可塑性，白质萎缩减少，脑卒中后临床运动恢复之间的正向联系〔30〕，表明运动功能的恢复可能包括CST本身的重塑和(或)通过自发和治疗诱导对替代运动束发挥可塑性〔31〕。Cassidy等〔32〕纳入47例脑卒中后亚急性-慢性偏瘫患者中，检测了3种CST损伤量和质量的测量方法，即损伤百分比、萎缩和完整性，发现它们没有相关性，这表明这3项指标捕捉到了CST损伤的独立特征。CST损伤百分比能够显著预测与治疗相关的行为学改善(r=-0.41，P=0.004)。当使用CST百分比损伤指标直接比较轻度和重度损伤的患者时，与治疗相关的行为改善的优势比为15.0(P<0.01)〔32〕。另一研究〔33〕共纳入48例后幕上亚急性脑卒中患者，随访2年，得到弥散张量成像，重建CST，研究对象分为三组:A型：病灶周围保留原发于运动皮质的CST；B型：CST与A型相似，但纤维起源于初级运动皮层附近；C型：CST被中断或没有显示。行为学量表发现，随访时发现弥散张量纤维束类型不同，FMA、BBT的变化有显著性(P<0.05)，但功能活动量、微精神状态检查无明显差异。说明早期纤维束的完整性对运动恢复尤其是上肢和手部运动功能有重要意义。

4.3应用DTI新模型与技术相关研究

4.3.1神经元突定向弥散和密度成像(NODDI)模型 内囊后肢(PLIC)是运动信号传入和传出的中枢，有项研究基于PLIC的半球间差异提出了新的基于图像的预后方法。弥散谱成像(DSI)模型是通过计算DTI中基于同侧PLIC和对侧PLIC的平均值和散度的不对称性。NODDI一种多室模型，不同于以往的单室模型，它估计细胞内和细胞外的贡献，以神经元形态的信号，识别交叉纤维区域时是有用的。当脑卒中亚急性期发生沃勒氏变性和涉及反应性星形胶质细胞和小胶质细胞的过程正在发生，导致胶质瘢痕形成时，使用NODDI参数还可以更好地估计脑卒中亚急性期白质的完整性。Hodgson等〔34〕的实验收集9例急性幕上缺血性脑卒中患者首次使用NODDI模型，通过5 w的随访，NODDI模型定位弥散指数计算的PLIC基线半球间差异与上肢功能结局高度相关，CST的病变大小和病变负荷与预后无显著相关性。基于NODDI中定向扩散指数(ODI)在脑卒中后第1个星期发生沃勒变性时检测出同侧PLIC的变化，而传统的DTI参数和单室DSI模型做不到这些。利用DSI和NODDI模型得出的定向弥散指数参数，有望更准确地预测脑卒中的恢复情况，并有助于更好地理解脑卒中中白质的变化。

4.3.23-D纤维束追踪成像技术 Kim等〔35〕通过比较7种不同的DTI方法来估计CST，用来预测慢性期脑卒中幸存者的运动功能。7种不同方法包括感兴趣区域/第一感兴趣区体积(ROIs/VOIs)的平均FA，其中包括手工绘制的2维(2-D)ROIs和来自个体纤维束追踪影或标准地图集的CST的3维(3-D)VOIs。发现7种方法的同侧CST的FA均显著低于对侧CST的FA值。但是只有3-D个体CST纤维束追踪成像的CST FA不对称性与原发性运动结局有显著相关性(r=0.46,P=0.005)，而其他6种方法的没有发现。因此在慢性脑卒中幸存者中，认为个体3-D纤维束追踪成像方法是对CST结构最准确的估计〔35〕。

4.3.3多室模型 肢体运动功能与扩散模型得出的白质扩散特性的关系。18例慢性脑卒中患者和8例年龄匹配的健康个体参与了这项研究采用双b值扩散加权MRI协议扫描受试者，利用多个扩散模型:单张量、各向同性室单张量、双张量模型、各向同性室双张量。从每个模型出发，基于白质追踪图谱，分别得到了病变部位外的FA、MD、RD和AD。这些测量值的不对称性与FMA得分有关。CST FA不对称与FMA的相关性最低的是单张量模型(r=-0.3，P=0.2)。认为多室模型的扩散量与FMA具有更好的相关性〔36〕。

4.3.4双张量纤维束示踪术 双张量示踪术是一种基于弥散张量成像(DMRI)的高阶示踪术，该技术可以通过跨纤维区域对纤维进行追踪。这是此领域第一次使用纯粹的dMRI纤维束追踪方法，描绘与手相关的运动纤维神经束(HMFT)。评估CST和HMFT的主体间地形变异性，基于神经解剖结构人工绘制ROIs来描绘整个CST，分离其手运动表征，并估计其变异性，生成其体积、长度和生物物理参数的数据库。用37名健康受试者对CST和HMFT进行定性和定量分析，为两种神经束创建了37变异性热图,即使CST的这种变异性没有那么高时，使用概率热图绘制HMFT的受试者间变异性也很高〔37〕。

4.3.5DTI与经颅磁刺激(TMS)联合使用 DTI提供了损伤CST完整性和通路的三维评估。然而，由于纤维交叉，DTI可能在整个白质中产生假阴性结果。通过分析运动诱发电位(MEP)的特点，TMS可以区分CST和非CST，并估计CST的量。然而，TMS也有局限性，空间分辨率较差及脑卒中后阈值过高将导致假阴性结果的可能。因此，结合使用DTT和TMS可以更精确地评估受伤的CST。本研究〔38〕中报告了1例脑出血患者，显示出不同寻常的CST恢复途径，这是通过DTT和TMS证实的。这种不同的运动途径起源于丘脑水平连接CST的顶叶后皮层。这似乎是由于CST的大脑起源的多样性，起源于额顶叶皮质，包括初级运动皮层，次级运动区和躯体感觉皮层。脑卒中病人的大部分运动功能恢复发生在发病后6个月内。然而，这个病人显示显著手指伸肌的运动恢复是在发病6个月，即使病人运动功能恰逢严重影响CST的损伤，6个月后证据显示出运动诱发电位皮质脊髓束。因此采用DTI与TMS相结合的研究方法，更准确地评价了左侧CST的损伤情况；在9个月和11个月的DTI上，证实了从左侧后顶叶皮层到左侧CST主干的丘脑水平的一个分支的三维结构。总之，通过一种不寻常的途径(从后顶叶皮层)，一个患有脑出血的偏瘫患者通过DTI和TMS证实了受伤的CST的恢复。作者认为尤其是在严重年轻脑卒中患者中，准确评估患者使用TMS和DTI是必要的，即使在发病6个月后即使脑卒中患者表现出严重的CST损伤的临床特征，也有可能在后续的治疗中产生意想不到的结局〔38〕。

4.3.6局部扩散同质性(LDH) LDH代表了水分子扩散的局部一致性，相关研究〔39〕认为FA预测急性期脑卒中患者上肢运动功能也不完全可靠，LDH可以作为研究脑白质改变的补充标记。目的是确定早期临床评估和LDH结合是否可以预测急性皮质下梗死后的运动恢复。50例皮质下梗死患者发病后1、4、12 w分别行标准上肢FMA评估和DTI，结果提示，急性期同侧CST的临床评估与LDH相结合，可以准确预测皮质下梗死后12 w内上肢损伤的恢复情况。多因素Logistic回归分析表明，脑卒中后12 w内，同侧CST的FMA初始评估和内囊后肢的LDH均为运动改善的预测因子〔40〕。

5 总 结

DTI是一种新兴的神经成像方法，用于识别显微结构的变化，各种DTI指标如FA、AD、RD、MD、MO均可与临床信息相关联，揭示与神经系统疾病相关的异常。除了选择合适的DTI指标，复杂的临床研究还需要合适的DTI后处理工具。先进强大的后处理技术已将为大脑的新的解剖和结构通路提供信息。改进DTI采集技术如缩短扫描时间(减少头部运动的影响)，高空间和高梯度方向分辨率，高的信噪比，和标准化的后处理方法将保证利用DTI在临床研究和诊断。一个准确的急性脑卒中预后指标将在理解运动恢复机制方面具有重要的实用价值，并将使临床实践中更有针对性和个性化的康复规划成为可能。

6 现阶段应用DTI探讨脑卒中后运动恢复与CST关系中的局限性

与潜在的组织学相比，DTI提供的关于CST的解剖学信息过于简化。目前还没有一个黄金标准来定义脑卒中造成的CST损伤程度。手工定义费时易产生偏差，DTI不能完全确定存活组织的功能能力，最终的重组和恢复可能依赖于皮层和皮层下网络之间的功能连接，及一些其他因素，包括与生理噪声和确定性模型相关的误差，也会影响是否可以通过DTI数据字段，需要不断优化DTI技术及后期数据处理方式。结合DTI指标和临床评分提供了关于运动结果的有价值的信息。还需要精心设计的临床试验来验证DTI作为预测和监测运动恢复的生物标志物的有效性。

7 展 望

未来可在不同时期如急性、亚急性和慢性脑卒中患者收集大量样本进行DTI扫描将有利于运动康复的研究。应该验证新的自动化方法来研究跨多个运动区域的CST连接改变未来采用更高方法学质量的DTI研究，可能会衍生一些新的预测模型供使用。多种技术结合如功能行为测量(如FMA)或脑卒中后连接的功能磁共振成像(fMRI)测量相结合，利用脑电图这种高时间分辨率的机器与空间分辨率高的技术相结合。尝试进行涉及分子、细胞甚至生物材料的临床试验，尽量减少CST损伤扭转的影响，这将为再生和修复创造适当的环境，跨学科进行更深层次研究。编译大型数据库，包括来自运动功能测试的信息、相关神经束的详细成像和病灶定位、基因分型和神经生理学数据，可以为个别患者提供准确的预后和治疗决策。指导这些评估的顺序组合的算法可以进一步提高准确性，改善康复计划和结果。需要更多高质量的研究来确定哪些神经生物学标志物是卒中后运动恢复的最佳预测因子。