糖尿病肾病继发骨质疏松的病因病机

刘明明 王磊 华臻 许海燕 程建，4

(1连云港市第二人民医院骨科，江苏 连云港 222000；2南京中医药大学研究生院；3徐州医科大学基础医学院；4南京中医药大学附属徐州市中心医院骨科)

糖尿病和骨质疏松是内分泌代谢领域的常见病和多发病。随着人口老龄化进展，骨质疏松患者人数急剧增加。预计今后几十年内，全世界骨质疏松性骨折患者数量及治疗费用将增加2～4倍，但目前骨质疏松仍未得到充分诊断和有效治疗，尤其是继发性骨质疏松的治疗，仍是临床难点〔1〕。同时，随着物质的丰富，人们饮食习惯、生活方式的改变，也使糖尿病发病率逐年增高。根据中国2型糖尿病防治指南报道，中国2型糖尿病的患病率高达10.4%〔2〕，患病人数居世界首位。随着糖尿病人数的增加，糖尿病相关的并发症也呈逐年增多趋势。根据国家统计局的数据，中国有20%～40%的2型糖尿病患者合并糖尿病肾病〔3〕。国外文献报道，约1/3的1型糖尿病患者将最终发展为糖尿病肾病〔4〕。作为两种常见的高发病，糖尿病并发症与骨质疏松的相关性研究近年逐渐引起临床医生及学者的重视。糖尿病肾病常发生于有10年以上糖尿病病史的患者，是糖尿病微血管并发症中最常见的一种，同时也是终末期肾病最常见的病因，在病理生理学上表现为糖尿病性肾小球硬化症，通常与糖代谢异常相关〔5〕。糖尿病肾病作为慢性肾脏病最常见的原发病和糖尿病最常见的并发症之一，其与骨质疏松的关系逐渐吸引了研究者的注意。国内外研究报道均表明，随着糖尿病患者肾脏病情的加重，骨密度逐渐降低，骨质疏松的患病率逐渐增高，且骨质疏松的严重程度与糖尿病肾病的病情正相关〔6～8〕。但糖尿病肾病继发骨质疏松的发病机制尚未明确，其病因病机的研究成为亟待解决的问题。本文对近年来糖尿病肾病继发骨质疏松的病因病机新进展进行综述。

1 现代医学的病因病机认识

现代医学研究发现〔9〕，糖尿病肾病患者随着肾病损害的加重，骨密度显著降低，糖尿病肾病患者的血清N端骨钙素低于正常蛋白尿的糖尿病患者，表明糖尿病肾病早期即开始出现成骨细胞活性降低，新骨形成减少；同时，糖尿病肾病患者β-胶原降解产物水平高于正常蛋白尿的糖尿病患者，同时表现出破骨细胞活性增加和骨质疏松程度加重。糖尿病肾病继发骨质疏松的病因病机主要如下。

1.1高血糖毒性 研究表明，高血糖可通过改变成骨细胞的生物矿化过程来降低患者骨矿物质含量〔10〕。此外，由于长期血糖水平和糖化血红蛋白增高，机体会产生慢性缺氧，发生微血管病变，导致骨骼的血供及营养不足，骨微结构破坏，进而影响骨的重塑，出现骨密度下降〔11〕。且高血糖环境下继发的类甲状旁腺功能亢进作用也会加剧骨质疏松，机制为高血糖导致渗透性利尿，而渗透性利尿会促进钙、磷、镁排出，导致钙离子流失，血清钙离子浓度降低；此外，肾小管的重吸收作用在高尿糖作用下处于抑制状态，进而使血清中的钙、磷浓度继续降低，导致甲状旁腺激素水平增加，最终使骨吸收增加，骨量减少〔12〕。

1.2胰岛素抵抗 胰岛素通过结合成骨细胞表面存在的胰岛素受体，直接刺激成骨细胞内核苷酸合成，促使骨胶原形成。糖尿病患者因产生胰岛素抵抗，胰岛素对成骨细胞表面受体的结合作用明显减弱，极大地降低了成骨细胞的活性〔13〕。此外，骨钙素在胰岛素抵抗时浓度降低，导致骨基质消耗增加，骨吸收多于骨形成。

1.3氧化应激反应 相较于糖尿病患者，氧化应激反应在糖尿病肾病患者中更为严重，多种细胞因子、化学趋化因子在氧化应激反应中被活化，这些活化的因子成为了骨质疏松发病的又一危险因素。如长期的高血糖患者机体内会产生广泛的糖基化作用，机体内出现过多的晚期糖基化终末产物(AGEs)，肾功能不全将导致AGEs降解、排泄减少，在体内堆积，进而导致间质干细胞凋亡，成骨细胞表型的表达受到抑制，导致成骨细胞凋亡。同时，AGEs与AGE 受体结合过程中产生过多的细胞因子，如一氧化氮、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6等，会激活破骨细胞的活性，从而使骨吸收增加，骨量进一步减少〔14,15〕。血清IL-6会刺激骨吸收，并且与骨密度呈负相关，可导致骨质疏松的发病〔16〕。有研究发现〔17〕，血清IL-6水平在糖尿病肾病患者中随着尿蛋白排泄率的增加而增加。

1.4胰岛素样生长因子(IGF) IGF有多种亚型，是一种多肽类生长因子，以IGF-1在骨质疏松的调节中作用最大，IGF-1通过与骨原细胞的作用，实现增加成骨细胞数目、促进骨基质形成的作用；IGF-1还可在增加成骨细胞活性及骨吸收调节过程中发挥作用，从而抑制骨胶原降解，维持骨量〔18〕。糖尿病肾病患者的IGF合成和释放被高血糖所抑制，表达水平明显下降，可能是其较易发生骨质疏松的可能因素之一。

1.5肾病导致的骨代谢相关物质的异常 肾小管有重吸收钙磷的作用，糖尿病肾病患者肾小管重吸收钙磷的作用下降，钙磷代谢紊乱，尿钙、血钙平衡被打破，血清钙离子减少，尿钙排出增加，沉积的骨钙总量减少。同时，由于患者体内胰岛素分泌不足，对蛋白质的合成、分解代谢异常，导致骨合成所需的骨基质蛋白减少，钙磷无法有效沉积，骨合成受到影响〔19〕。1，25(OH)2，D3在骨质代谢中也发挥重要作用，而肾脏是合成和分泌1，25(OH)2，D3的重要脏器，研究发现，糖尿病肾病患者1-α羟化酶活性在肾病早期即有下降，1，25(OH)2，D3合成减少，肠中钙吸收能力降低，骨质成熟障碍〔20〕。而1，25(OH)2，D3合成减少及血清钙水平降低均可促进甲状旁腺激素释放，导致甲状旁腺功能亢进。这种情况在糖尿病肾病患者中由于其灭活和排泄甲状旁腺激素的能力降低显得尤为明显。在这一过程中，破骨细胞的活性由甲状旁腺激素刺激增强，钙吸收增加，骨钙释放入血，骨矿化降低，骨量减少〔21，22〕。而且，随着肾功能的下降，排酸能力减退，为中和过多的酸性代谢产物，骨组织会释放更多的钙镁离子，加之溶酶体酶的骨吸收作用，导致骨量下降。此外，糖尿病肾病时，骨保护素等骨调蛋白水平异常，抑制破骨细胞的分化、活化作用减弱，导致骨质的破坏和吸收增强，骨密度降低〔23〕。研究发现〔23〕，在肾功能正常的糖尿病患者与健康人群比较时，两者之间骨密度无明显差异，表明糖尿病肾病可能是糖尿病患者骨密度下降的主要原因。

2 传统医学的病因病机认识

传统医学对“骨质疏松”并未提出明确的病名，根据骨质疏松的临床特征和发病特点，多数医者将其归为“骨痹”“骨枯”“骨萎”等范畴。《素问·长刺节论第五十五》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”，所描述的肢体沉重、抬举无力、骨节疼痛等症状，与骨质疏松不谋而合。而对于“糖尿病肾病”的病名，王熹·《外台秘要》曰：“消渴，病有三……但腿肿，脚先瘦小，数小便者，此肾消病也”，提出了“肾消”病名，结合临床特点，其为中医学对糖尿病肾病最早的论述。根据历代医书相关内容的描述，可将糖尿病肾病归于“消肾”“肾消”等范畴。所以糖尿病肾病继发骨质疏松当属于传统医学“肾消/消肾”继发“骨痹/骨痿”的范畴。

关于糖尿病肾病继发骨质疏松的病机，虽然中医古籍中没有直接记载，但在关于消肾的经典著作中曾有提及。在生理上，肾寄真阴、寓元阳，为先天之本，肾主藏精，精生髓，髓可养骨，故骨为肾所主，“肾主身之骨髓”。《仁斋直指方论·消渴·消渴方论》曰：“热伏于下，肾虚受之，腿膝枯细，骨节酸痛……小便多而浊，病属下焦，谓之消肾”，提出消肾患者可并见骨病，病机为“热伏于下，肾虚受之”。《医镜》云：“消肾之症，骨瘦腿疼，宜滋肾水”，提出消肾患者除见尿频，亦可见“骨瘦腿疼”等症，从症状描述看，并发有骨萎，治疗上“宜滋肾水”，可推测消肾继发骨萎的病机为“肾精不足”。历代医者认为，“精伤则骨酸痿厥”“肾虚则骨枯髓减”，可见“肾虚精亏”是消肾继发骨萎的基本病机。李富震等〔24〕通过研究中医药治疗该病的古今文献，认为其病机以脾肾等脏腑之虚为本，气血紊乱、脉络瘀滞而致的痰瘀互结为标，治以补肾健脾、活血通络。林玺等〔25〕则通过统计分析治疗糖尿病性骨质疏松的常用中药，发现主要涉及补益药、活血祛瘀药、祛风湿药等，其中补益药的占比及使用频次最高，其次为活血祛瘀药。以方测证，推测该病属于本虚标实之证，治疗以补虚为主、化瘀通络为辅。进一步分析发现，补益药以补肾为主，兼顾肝脾，其中以补肾阳药最多，可见肾阳虚为该病的主要病理变化，治疗上以温补肾阳、滋补肝肾、活血通络为主。纵观各家学说，“消肾”并发“骨萎”的病因病机可归结为消渴阴虚内热，日久不愈，耗气伤肾，肾气渐亏，而致气虚失摄，肾精虚衰，久则肾不主骨，骨失所养，骨枯髓减，最终导致骨质枯槁，骨痛酸软，痿弱无力，发为“骨痿”。可见多从“肾虚精亏、脉络瘀阻”立论，探讨糖尿病肾病与骨质疏松的关系〔26，27〕。

现代医学与传统医学对骨质疏松病因病机的认识虽有不同，但具有较多的相似性。美国国立卫生研究院(NIH)在有关骨质疏松的共识文件〔28〕中，明确了性腺功能的衰退是导致骨质疏松发病的主要原因。下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，性腺功能下降，导致雌激素的合成与分泌功能下降，成骨细胞形成减少，功能减退，成骨作用减少；破骨细胞的形成和募集增加，破骨增强；成骨细胞和破骨细胞出现负平衡，最终导致骨量减少。该发病机制与中医学对骨质疏松的认识相吻合。传统医学认为人体衰老时，则肾气衰，肾精虚少，骨髓化源不足，不能滋养骨骼，而致骨髓空虚，骨失所养，骨矿物质含量下降，进而发生“骨萎”“骨枯”“骨痹”“虚劳”等症。中医认为“肾主骨，肾虚则骨萎”的病机与西医“下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱导致骨质疏松”的理论具有一致性。

综上，糖尿病肾病是糖尿病患者继发骨质疏松的重要危险因素，主要病因病机为高血糖毒性、胰岛素抵抗、肾病导致的氧化应激反应及骨代谢相关物质的异常等。对于糖尿病肾病患者应定期检查骨密度，以早期发现骨质疏松，早诊断、早干预。同时，应积极控制血糖，保护肾功能，延缓肾病的进展，减少骨质疏松的发生。