鼻咽癌放疗后认知障碍的研究进展

刘玉娟 衣玉丽 孙哲

(南昌大学 1护理学院，江西 南昌 330006；2第一附属医院肿瘤科)

鼻咽癌作为头颈部最常见的恶性肿瘤之一，起源于鼻咽部黏膜上皮。由于发生在特殊的位置并对放射线较为敏感，放射治疗成为鼻咽癌首选的治疗方法〔1〕。经放射治疗联合化疗后，鼻咽癌的局部控制率已高达90%以上〔2,3〕。通过对鼻咽癌患者的随访研究表明〔4,5〕，鼻咽癌放疗后短期或长期的不良反应较多，认知障碍是较为严重和常见的不良反应之一，对患者的生命质量造成了严重的影响。造成包括短期记忆和延迟记忆、语言、注意力、取向、视觉空间和执行功能等受损〔6〕，具体表现为记忆力下降、注意力不集中、智力减退、痴呆及逻辑平衡功能障碍等。由放射线辐射引起认知功能的损伤可能归结于脑损伤〔7〕，一般将其分为〔8〕急性期(数天到数周)、早期迟发反应期(照射后1～4个月)、晚期延迟期(照射后4个月至1年)。目前国内关于鼻咽癌放疗后认知障碍的研究较少。本文对国内外鼻咽癌放疗后出现认知障碍的影响因素、干预策略进行综述。

1 鼻咽癌患者放疗后认知障碍的发生率

目前，国内外不同研究对于鼻咽癌放疗后认知障碍发生率的统计存在较大差异。许多鼻咽癌的横断面研究显示〔9,10〕，鼻咽癌患者放疗后认知障碍的发生率为60%～70%。而Mcdowell等〔11〕研究指出，其发生率为32%。对放疗前的头颈部肿瘤患者评估发现，38%的患者出现神经认知障碍〔12〕。之所以发生率存在如此大的差异，主要是因为认知功能的评估工具不同及对放疗所致的认知功能受损无统一的评判标准；其次，研究所调查的人群年龄、教育程度及相关疾病因素存在差异。但可从中得到的结论是鼻咽癌患者放疗后存在不同程度的认知功能受损。

2 鼻咽癌患者放疗后认知障碍的影响因素

2.1人口社会学因素 年龄≥60岁是认知功能评分的独立影响因素〔13〕，年龄越大的患者大脑就越容易发生萎缩，使大脑的执行功能及延迟记忆等呈下降趋势。然而也有许多研究指出〔10,11〕，年龄与认知功能量表评分无关。可能是与研究的样本量、评估时间及测评工具有关。其次，受教育水平与放疗后认知障碍相关〔14〕。接受教育程度越高，其注意力、专注度和抽象思维越好。大脑不断进行脑力活动接受刺激，就能保持神经细胞的活跃性，放疗对其影响和损伤就越轻。采用相同的认知功能的评价指标，Mcdowell等〔11〕纳入83%的高中及以上教育水平的患者发现，患者放疗后出现认知障碍发生率远低于张欣等〔15〕纳入22.3%的教育水平较高的患者(32% vs 63%)。在头颈部肿瘤患者中，吸烟、饮酒是患者放疗后出现认知障碍的预测因素〔15,16〕。吸烟和饮酒会刺激患者的血管使其产生收缩，增加了血管运行的负担，严重影响患者的学习功能和执行功能。Rogers等〔17〕回顾性评估了58例头颈部肿瘤患者的饮酒情况，发现饮酒与神经认知功能受损之间不存在关联。因此，关于吸烟饮酒等生活习惯对鼻咽癌认知障碍的出现有无影响，需要更多的随机对照试验来进一步说明。

2.2疾病相关因素 高血压、动脉硬化等疾病因素是鼻咽癌患者放疗后出现认知障碍的影响因素〔18〕。高血压、脑部或颈部动脉硬化对于鼻咽癌放射性脑损伤的评价准确率高达80%左右〔19〕，而放射性脑损伤主要临床表现为记忆力减退、性格改变等认知功能的损伤。高血压及脑部或颈部动脉硬化会使脑血管的内壁压力增高和血液流动速度滞缓，使脑组织的携氧量降低从而降低脑组织的耐受量，增加了放疗后出现放射性脑损伤的危险，使认知障碍的发生率也会提高。

2.3化学疗法 化学疗法是鼻咽癌患者出现认知功能障碍的预测指标和危险因素〔20〕。放化疗综合治疗是鼻咽癌主要的治疗方法，在同期放化疗的基础上进行诱导化疗或者辅助化疗〔21〕。化学疗法可增强放射线的敏感性，减少肿瘤体积并改变鼻咽癌病变肿瘤细胞的血液供应，但与此同时也会对大脑产生不良反应。Zhang等〔22〕研究发现，接受放疗伴化疗的患者的放射性脑病的发生率为仅接受放射治疗的患者的10倍。由此表明，化疗和放疗结合可能增加了脑组织的损伤，从而促使患者认知障碍的发生。虽然有一些研究〔5,23〕指出放疗联合放疗对患者的神经认知功能影响较小，但化疗有增加认知功能损伤的风险。在乳腺癌患者中，有研究〔24〕已经证明化疗可使其认知障碍的发生率增加。因此应根据鼻咽癌患者不同的分期和肿瘤大小，及时调整化疗方案及化疗周期，尽可能地减少化疗对认知功能的损害。

2.4心理状态 Wei等〔5〕研究指出，鼻咽癌患者抑郁和焦虑的程度明显高于健康的正常人,使患者的注意力和反应下降。这与Welsh等〔10〕指出的抑郁是认知功能受损的混杂因素的研究结果一致。分析原因可能为患者处于抑郁状态时，对于放疗的疗效更容易出现悲观和否定情绪，从而让大脑的注意力、记忆力、执行功能逐渐退化，使患者的认知功能不断受损。在放疗期间，鼻咽癌患者的抑郁程度不断增加〔25〕。放疗完成后，患者抑郁症的发生率为17%～30%〔26〕。同步化疗会明显增加患者抑郁症发生的风险〔27〕。因此，密切关注在治疗过程中患者的心理状态，引导患者以积极的和乐观的心态看待放疗的疗效，从而降低消极心态对于认知功能的影响。

2.5其他 除了上述原因以外，还有其他原因会对放疗后认知障碍的出现有影响。脑微出血量是认知功能障碍的重要预测指标〔28〕，对于认知障碍的早期诊断和治疗具有重要的价值。脑微出血以周围结构损伤为特征〔29〕，对认知功能有直接的影响。其次，血清白细胞介素(IL)-6和IL-2的水平与认知功能评分呈负相关，鼻咽癌放疗后出现认知障碍患者的IL-6和IL-2水平明显高于未出现认知障碍的患者〔30,31〕。IL-6和IL-2是血管损伤的重要指标，脑血管损伤易造成患者认知功能区域损伤。因此，在放疗期间和放疗结束时，关注患者血液学指标的变化，有利于认知障碍的早期发现。

3 干预策略

3.1药物干预 目前已经将多种药物应用于鼻咽癌放疗后出现认知障碍的患者，用于减少脑部病灶水肿并稳定血脑屏障从而减轻对脑部血管的损害。以往将皮质类固醇作为放射性脑坏死的标准治疗，目前研究表明〔32〕与皮质类固醇相比，贝伐单抗显著减少坏死的体积和脑部水肿，从而改善患者神经认知功能。而依达拉奉对于神经元细胞在受辐射后有保护作用，在皮质类固醇激素方案中加入会增强大脑的保护作用和坏死体积的改善〔33〕，减少神经认知功能的损伤。Chan等〔34〕研究指出，维生素E能改善鼻咽癌患者的整体认知功能和记忆力，可作为认知障碍的补充干预措施。不论是维生素还是贝伐单抗等药物均未在鼻咽癌认知障碍患者中推广应用，由于上述的药物在临床应用中均存在不同的问题。贝伐单抗和皮质类药物均会产生高血压的不良反应，依达拉奉没有应用于鼻咽癌患者的临床剂量参照，而维生素E对于认知的部分功能有改善但用药周期长。因此，关于鼻咽癌患者认知障碍的药物干预，还需要大量的研究去确定其使用的药物、剂量等。

3.2运动训练 运动刺激心肺功能提高了大脑有氧能力，使大脑的血氧含量增加，改善了大脑前额叶的功能活动性〔35〕，起到改善辐射引起的认知功能损伤。张媛等〔36〕对全脑照射的大鼠进行慢性强迫游泳运动，结果证明慢性强迫游泳运动可改善大鼠的放射性认知功能障碍。这与嵇建峰〔37〕的研究结果一致。针对强迫运动在鼻咽癌患者的应用，则需要更多的研究去验证。目前，太极拳等有氧运动〔38〕在老年轻度认知障碍应用较广且疗效显著。和认知老化人群的认知障碍不同的是，辐射引起的认知障碍是不可逆的，需要更大量的运动、更长的时间去恢复。

3.3虚拟现实技术干预 虚拟现实技术是由三维计算机模拟现实，构建与之相应的镜像环境，通过多种传感设备，使用户在此环境中进行交互式体验，达到特殊目的的一种技术，具有沉浸、交互、想象3个特征。利用其特征，虚拟现实技术可根据不同患者的情况个体化设计方案，虚拟可重复场景，对记忆力等认知损伤的恢复疗效较好。目前，已经建立的虚拟认知康复系统对颅脑损伤的认知障碍患者的注意力、空间知觉有明显的改善作用〔39〕。对于认知退化引起的认知障碍，基于虚拟现实技术的认知和身体训练可明显改善轻度认知障碍老年人的认知功能和神经效率〔40〕。虚拟认知康复不受地点的限制，有利于病人出院后的持续干预。目前虚拟现实技术在乳腺癌病人认知恢复的研究处于起步阶段，未应用于其他癌症如鼻咽癌患者的认知干预。因此，对于鼻咽癌放疗后的患者将其作为认知康复一种补充措施，其疗效需要进一步探讨。

3.4中医干预 作为传统中医治疗措施，针灸可改善大脑代谢，调节神经元功能,促进突触形成和生长,保护大脑神经功能行为、脑微循环和脑代谢等。在轻度认知障碍的老年患者中，针灸可调节大脑网络通过增加认知相关的区域之间的连通性，从而改善患的者认知功能〔41〕。研究发现〔42〕,针灸可减轻照射后脑组织血脑屏障的急性破坏程度,保护大鼠的空间学习能力,减轻大鼠的放射性认知功能障碍。提示虽然辐射诱发的认知障碍是不可逆的过程，但针灸可减轻放疗损伤的程度。未来的研究应该关注对于鼻咽癌放疗前进行针灸是否可以降低对认知功能的损伤，放疗后针灸及其他干预措施结合对于认知损伤恢复的疗效。

综上，认知障碍是鼻咽癌患者根治性放疗后最严重的毒性反应，使患者在鼻咽癌根治后无法重返工作岗位和独立生活，影响患者个人价值和社会价值的实现。研究显示〔43〕，认知功能下降与成功重返工作岗位成负相关。因此识别认知障碍发生的高危因素在放疗过程进行及时的规避和调整，对于鼻咽癌患者尤为重要。目前，对于鼻咽癌放疗后认知障碍的干预尚处于起步阶段。药物干预目前已经投入了大量的研究，而非药物干预如运动锻炼、虚拟现实技术、针灸等尚未大量应用于鼻咽癌患者中。且关于放疗后认知障碍的干预策略的研究主要在国外，而鼻咽癌在中国南方地区高发，提示国内应该加大对鼻咽癌放疗后认知障碍的研究，尤其是对于干预策略的研究。及时识别认知障碍发生的高危因素，进行预防性干预。对于放疗后出现认知障碍的患者，及时采取药物干预及非药物干预等多种干预措施，促进患者认知水平的恢复，提高放疗后的生存质量。