糖尿病促进癌症发生的流行病学和病理生理学

柴桂芳 张峻 张同华 冯湧 魏晴

(1天津港口医院药剂科，天津 300456；2贵州中医药大学药学院)

糖尿病是一种多因素和异质性疾病，全球约有4.24亿人患病，预计到2030年将增加到5.52亿〔1〕。癌症是一种广泛存在的疾病，其发病率和死亡率也迅速在上升。流行病学研究表明〔2〕，糖尿病会诱发并升高胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌等多种肿瘤的发病风险和死亡率。糖尿病和癌症发病的有关机制过程尚不完全清楚，但一些实验结果表明，这两种疾病之间可能存在多种涉及增殖和凋亡途径的危险因素〔3〕。实际上，诱导高血糖症、高胰岛素血症和炎症的相关致病因素是糖尿病患者中常见的诱导因子，同时，这些因素也是促进肿瘤形成和进展的关键因素，促进糖尿病相关肿瘤发生发展的原因通过多种机制的共同作用引发。本文对糖尿病促进癌症发生的流行病学和病理生理学研究进行综述。

1 流行病学研究

研究证实糖尿病与癌症之间有一定的关联。1982年美国开展了一项大样本人群前瞻性研究(男性：46.8万，女性：58.8万，均无肿瘤史)，经过16年随访发现糖尿病可诱发结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌和膀胱癌，且糖尿病的发展与死亡率升高密切相关〔4〕。Pearson-Stuttard等〔5〕对糖尿病和癌症流行病学进行了Meta分析，对250 000例患者研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患癌症的相对风险增加10%(RR=1.10，95%CI:1.04～1.17)。Vigneri等〔6〕对200多万例糖尿病患者分析表明，被诊断为糖尿病后第一年，许多部位的特异性癌症发病的风险似乎特别高。此外，Chari等〔7〕Meta分析中糖尿病和癌症患病率的数据表明，2012年，糖尿病可能导致约有280 100例(2.0%)病人患癌；其中26.1%是糖尿病相关的癌症。提示糖尿病能够诱发癌症发生，两者之间关系密切。

研究表明，约90%的糖尿病患者易受2型糖尿病的影响，且这些患者中患癌症的风险大于1型糖尿病患者，可知2型糖尿病与癌症之间的关联比1型糖尿病更紧密。但在患有1型糖尿病的患者中也表现出一定显著性的癌症发病率，其中女性患者尤为明显(男性RR=1.01，95%CI:0.98～1.04，女性RR=1.07，95%CI:1.04～1.10)，1型糖尿病可引起肝脏、胰腺、肾脏、子宫内膜和卵巢癌。而2型糖尿病可能是导致癌症相关死亡率升高的独立危险因素，尤其在女性的结肠、胰腺和乳腺及男性的肝脏和肠癌中较明显〔8〕；2型糖尿病患者中，肝癌、胰腺癌和子宫内膜发病相对风险高(RR>2)，其他癌症(结肠、直肠、乳腺和小肠)的风险较低(RR为1.2～1.5)，前列腺癌在男性糖尿病患者中发生较少〔7〕，而糖尿病和其他癌症之间存在明显的关联缺乏(肺癌)或不确定关系(肾、非霍奇金淋巴瘤)〔8〕。由流行病学研究可知，糖尿病的存在使癌症发病的风险增大，且2型糖尿病也可能是导致癌症死亡率升高的危险因素之一。

2 病理生理学研究

糖尿病和癌症之间关联的机制是多因素相互作用引起的，并且两种疾病经常在同一受试者中共同存在。体内高浓度的胰岛素和血糖能增加促进肿瘤生长的因子表达，提供肿瘤生长的能量，这两个因素对肿瘤转化和癌症的发展是必需的。此外，高血糖是诱导氧化应激和DNA损伤的因素，这也是肿瘤发生的主要诱因〔9,10〕。糖尿病中诱发癌症发病的相关影响因素如下：

2.1高血糖 流行病学数据显示，糖化血红蛋白会增加结肠、直肠癌、胃癌和胰腺癌发生的风险〔11〕。糖尿病患者体内葡萄糖浓度显著增高，能为肿瘤细胞的能量代谢提供有利条件。Zhou等〔12〕研究发现糖尿病会使癌症死亡风险增加(特别是肝癌)，这种关联随着葡萄糖浓度的增加而上升。Masur等〔13〕发现，在不同组织的多个癌细胞系中，葡萄糖与胰岛素均能直接参与癌细胞的增殖与迁移。Saengboonmee等〔14〕认为，这一作用是通过激活信号传导转录激活因子(STAT)3及其下游靶基因细胞周期素蛋白(Cyclin)D1、波形蛋白(Vimentin)及基质金属蛋白酶(MMP)2来实现的。另外，Rojas等〔15〕发现，高血糖有助于刺激活性氧(ROS)和晚期糖基化终产物(AGEs)的产生，而AGEs途径的慢性激活已被证明可促进上皮细胞转化为肿瘤细胞，同时还能够促进肿瘤细胞对氧化应激的抵抗〔16〕。

在癌症发展期间，肿瘤细胞将其能量源从线粒体氧化磷酸化转换为效率较低的葡萄糖依赖性糖酵解途径(Warburg效应)，这种现象被认为是癌症的标志。因此，肿瘤细胞需要增加葡萄糖摄取以提供能量并维持自身增殖〔17〕。糖代谢的改变不仅使肿瘤细胞对物质、能量和氧化还原达到稳态，还对肿瘤细胞增殖有促进作用〔18,19〕。Klement等〔20〕基于氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)的影像学研究表明，与正常组织相比，癌症患者的葡萄糖摄取量显著增加。因此，在消耗大量碳水化合物情况下，癌症发病率的增加支持肿瘤生长得到高血糖的促进和支持的假说。提示高血糖是糖尿病中诱发癌症风险增加的主要因素之一，高葡萄糖浓度能促进增殖相关的基因表达、增强癌细胞迁移和黏附能力。

2.2胰岛素 在2型糖尿病患者中可观察到内源性高胰岛素血症，从而导致外周组织胰岛素敏感性降低。内源性高胰岛素血症激活胰岛素受体、胰岛素样生长因子(IGF)-1受体和杂合胰岛素/IGF-1受体诱发癌症发生〔18，21〕。这些受体可刺激癌细胞增殖、存活并促进癌细胞的转移，促进癌症的发生与发展。

胰岛素在细胞增殖中的起到重要作用，特别是当胰岛素受体表达增加时，胰岛素刺激可导致细胞增殖增强〔22〕。研究表明，胰岛素在癌症发生过程中能够促进乳腺癌细胞有丝分裂和DNA合成〔23〕。通过动物实验，在小鼠体内注入β3肾上腺素受体拮抗剂CL-316243，能显著降低胰岛素水平，抑制肿瘤生长，由此推断肿瘤组织中胰岛素受体表达下调也能抑制肿瘤细胞增殖和转移〔24〕。Vigneri等〔25〕发现癌细胞中的胰岛素受体(主要是A亚型)表达水平高，是其缺乏外显子exon-11而具有促有丝分裂的功能，并且这种胰岛素受体还显示出对IGF-2的高亲和力，因此能促进癌细胞增殖。此外，Mohamed-Ali等〔26〕在2型糖尿病患者中发现，高内源性胰岛素浓度与IGF-1结合球蛋白(IGFBP-1)的肝合成减少相关，IGF-1的生物利用度增加，促进了癌细胞的有丝分裂。在动物模型中，Yakar等〔27〕促进IGF-1基因表达，增加了癌细胞的增殖和其在二级位点中扩散的能力；相反，敲除IGF-1基因会导致肿瘤生长减少。IGF-1能通过旁分泌和自分泌途径促进肿瘤生长、迁移和侵袭〔28〕。Novosyadlyy等〔29〕在乳腺肿瘤的小鼠模型中发现，高胰岛素血症可能导致更具侵略性的癌症形成，与对照小鼠相比，模型组小鼠乳腺癌生长迅速并更具侵袭性，该表现由增强的胰岛素受体和IGF-1受体信号传导，从而增加了肿瘤细胞的增殖与侵袭。胰岛素与肿瘤的生长或细胞的癌变存在相关性，尽管对机制的研究仍不清楚，但普遍认为高胰岛素血症与胰岛素IGF-1系统的激活相关。此外，高胰岛素和高胰岛素样生长因子还可通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路促进肿瘤细胞糖酵解进程。各种Meta分析表明胰岛素浓度过高能刺激肾、结肠和乳腺癌的发生和发展，在前列腺癌、结肠癌和乳腺癌中存在多种使肿瘤细胞高表达的胰岛素受体〔30,31〕。由以上研究可知，胰岛素可刺激癌细胞增殖、侵袭、转移和癌变，有利于癌症的发生与发展。

2.3慢性炎症 流行病学研究表明，肥胖也增加多种癌症发病风险，包括结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、肾癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌及白血病等，由此可见肥胖可能是促进肿瘤生长的另一种不利因素〔32,33〕。脂肪组织功能障碍能引发肥胖，而肥胖引起的炎症则是糖尿病(特别是2型糖尿病)与癌症发展之间联系的关键〔34〕。实际上，慢性炎症可建立支持肿瘤生长的微环境，有利于肿瘤的生成，主要通过氧化应激和ROS水平升高、异常脂肪因子产生和促炎途径的激活促进肿瘤生长〔35〕。

Avogaro等〔36〕发现，特定脂肪组织中衍生的细胞因子能够促进肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素6(IL)-6含量增加，增强TNF-α、IL-6和转化生长因子(TGF)-β的转移，增加血管中IL-17和TGF-β的生成，并损害巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的功能从而促进肿瘤发展，以上炎症因子的变化在肥胖患者中更为明显。Cinti等〔37〕和Weisberg等〔38〕发现，肥胖患者脂肪组织中巨噬细胞的积累是引发全身性炎症的关键，脂肪组织中的巨噬细胞能产生大量的TNF-α和IL-6。肥大的脂肪细胞因暴露于缺氧环境中，不能被毛细血管充分支撑，因此可激活脂肪组织中的内皮细胞，活化的内皮细胞能促进单核细胞的黏附、迁移和浸润。

Popivanova等〔39〕研究表明，与未患病者相比，糖尿病患者血清中TNF-α水平明显升高。TNF-α介导内毒素引起肿瘤坏死，并促进肿瘤血管的生成与转移，与化学因素诱导的结肠癌密切相关。TNF-α能升高血糖水平，中和TNF-α能降低胰岛素抵抗〔40〕。Gonullu等〔41〕研究表明TNF-α可通过活化多种丝氨酸激酶，诱导胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化，抑制下游信号的转录产生胰岛素抵抗。胰岛素通过抵抗引起的高胰岛素和IGF-1血症反作用于TNF-α信号通路，引发一系列生物学效应。IGF-1刺激增强了TNF-α介导的核因子(NF)-κB通路激活。NF-κB的激活将促进与细胞增殖、迁移、抗凋亡和血管生成相关的靶基因转录。炎症因子IL-6也与糖尿病和恶性肿瘤发展密切相关。在乳腺癌患者细胞中发现胰岛素抵抗患者的IL-6水平显著高于非胰岛素抵抗患者〔42〕。IL-6通过激活STAT信号通路调节肿瘤细胞增殖与分化，抑制宿主的免疫功能。由以上研究可知，慢性炎症在糖尿病促进肿瘤发生和发展过程起重要作用。

2.4氧化应激 氧化应激是与糖尿病和癌症发生紧密相关的另一个因素。Ceriello〔43〕发现，在糖尿病患者中，氧化应激和生物标志物的水平通常会显著增加。氧化应激会引起细胞结构的损害，包括细胞质、细胞膜、蛋白质，特别是DNA的突变〔44〕。Valko等〔45〕研究发现，DNA突变是癌发生中的关键步骤。DNA损伤标志物水平升高，如8-羟基鸟苷(8-OH-G)水平的增加，提示这种类型的损伤存在于各种癌症的病因中。高血糖在由线粒体电子传递链中，能起到刺激超氧化物的相关作用〔46〕。在脂肪细胞中，胰岛素可增加ROS和骨骼肌成肌细胞的产生，表明高胰岛素血症可能使氧化应激增加〔47,48〕。Valko等〔45〕研究已证明，氧化应激干扰许多基因和信号转导途径的表达，这些途径有助于癌细胞的产生。主要急性期蛋白(MAP)激酶/激活蛋白(AP)-1和NF-κB途径的激活对癌细胞增殖和凋亡具有直接影响，并发现NF-κB在多种癌症类型中过度活化，包括血液肿瘤、乳腺和胰腺细胞〔49〕。正如在结肠癌中证明的那样，巨噬细胞、成纤维细胞和促血管生成因子，均能通过TNF-α介导激活NF-κB通路，并且ROS已被认为是细胞因子依赖性激活NF-κB的第二信使〔50〕。因此氧化应激可作为糖尿病促进肿瘤生成的因素之一，高水平的氧化应激和ROS水平能激活相关促炎途径。

综上，糖尿病与肿瘤间的关系是近年来的研究热点，糖尿病伴随的高血糖、胰岛素、慢性炎症及氧化应激反应被认为是糖尿病中促进恶性肿瘤发生、发展的主要影响因素。事实上，糖尿病与癌症，特别是肝脏、胰腺、子宫内膜、结肠、直肠、乳腺和膀胱癌的风险增加有关。目前，尽管对糖尿病与癌症发生之间的关联有了更好的理解，但仍有以下问题需要解决：阐明糖尿病诱发癌症的作用机制，有利于了解和确定糖尿病与癌症发病率之间的关系。鉴定该病中可能的生物标志物，指示糖尿病患者患癌症的风险，有助于筛查易患癌症的糖尿病受试者。建立针对潜在糖尿病诱发癌症的相关治疗策略。对于预测反应特定的治疗干预措施和对疾病进展和复发机会的了解，有助于提供合理的治疗决策。