二甲双胍影响T2DM患者认知功能的研究进展

于通 谢斯怡 夏文芳 王小川

(华中科技大学同济医学院 1基础医学院病理生理学系，湖北 武汉 430030；2第一临床学院； 3第二临床学院； 4附属协和医院内分泌科； 5神经系统重大疾病教育部重点实验室)

认知功能障碍指由于大脑结构或功能异常所导致的语言、学习、记忆等能力的下降，包括从轻度认知功能损害到发展为痴呆的全过程。阿尔茨海默病(AD)是临床上最为常见的痴呆性疾病〔1〕。其他的痴呆类型还包括帕金森病(PD)、血管性痴呆等。AD的发生和胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)等代谢性紊乱密切相关，被认为是代谢综合征在脑部的表现〔2〕。临床研究及动物实验均证实，T2DM是AD的独立危险因素，T2DM可使患者并发AD的风险增加56%〔3〕，在T2DM模型大鼠脑内也发现了典型的AD病理改变〔4〕。我国成年人T2DM患病率已高达10.4%，并在持续增加〔5〕。T2DM对患者认知功能的损伤已成为研究热点，T2DM的治疗方法和策略是否会对患者认知功能产生影响，也受到重视。

二甲双胍目前已被推荐为所有无禁忌证T2DM患者的基础用药〔5〕，其被吸收入血后分布于全身，可迅速通过血脑屏障进入脑内，在多数脑区均有较高浓度的聚集〔6〕。但二甲双胍对中枢神经系统产生的作用，其在治疗T2DM过程中对患者认知功能产生的影响，近年来已有一些临床和基础研究报道，但结果不尽相同。本文对二甲双胍在临床研究中的影响及其在机制研究的结果进行梳理，以充分理解二甲双胍与认知功能之间的联系。

1 二甲双胍影响T2DM患者认知功能的临床证据

1.1二甲双胍可加重T2DM患者的认知功能障碍 已有临床研究发现，T2DM患者在服用二甲双胍的过程中对认知功能有不利的影响。Imfeld等〔7〕通过一项大规模的临床病例对照研究，比较7 086例老年(>65岁)AD患者与相同数量的无痴呆对照患者降糖药的使用情况，发现长期服用二甲双胍(药物处方数>60次)会使AD的发病风险增加71%。Moore等〔8〕进一步研究发现，维生素(Vit)B12的缺乏可能参与了二甲双胍影响认知功能的过程，在126例T2DM或糖耐量受损患者中，服用二甲双胍的患者认知功能评分更低，而调整血清VitB12水平后，上述效应会有一定的改善。

以上两项研究初步得出二甲双胍不利于认知功能的结论，虽是回顾性、观察性研究，但揭示了药物与疾病间的相关关系。基于台湾全民健康保险数据库，Kuan等〔9〕建立了包含4 651例T2DM患者的二甲双胍与非二甲双胍研究队列，经过12年随访，发现服用二甲双胍使患者AD的发病风险增加了113%，血管性痴呆和PD的发病风险也有所增加，分别为130%和127%。在另一项研究中〔10〕，比较服用二甲双胍(n=200)与仅靠饮食控制(n=130)两种不同治疗方式，在经过平均3.7年的随访后，服用二甲双胍的患者轻度认知功能障碍的诊断率明显增加。上述研究再次证实了二甲双胍对患者认知功能的不利影响。

1.2二甲双胍改善T2DM患者认知功能 在发现二甲双胍的使用对T2DM患者认知功能具有不利影响的同时，也有越来越多的证据表明二甲双胍可以改善T2DM患者的认知功能。同样基于台湾全面健康保险数据库，Hsu等〔11〕得出与Kuan等〔9〕不一致的结论，此项研究规模更大，纳入12.7万名非痴呆人群，包括25 393例T2DM患者，其中未服药者10 519例，服用二甲双胍者1 864例，服用磺脲类降糖药者3 753例，两药联合治疗者9 257例；8年的随访结果表明，无论服药与否，T2DM均会增加患者并发痴呆的风险，但服药患者的痴呆发病风险明显较低，且相比于磺脲类降糖药，二甲双胍降低痴呆发病风险的效果更为明显(24% vs 15%)。另有两项较大样本的队列研究〔12,13〕也提示，服用二甲双胍和磺脲类降糖药均可降低T2DM患者痴呆的发病风险，其中二甲双胍降低痴呆的效果更为显著〔13〕。通常T2DM患者病程较长，服药持续时间也有差异。Ng等〔14〕进一步验证了二甲双胍服药时间对认知功能的影响，表明二甲双胍改善患者认知功能的效应需在长期用药(>6年)后才能表现出来。

除了前述观察性研究，还有临床随机对照试验也得出二甲双胍对认知功能有利的结论，Guo等〔15〕为了探究服用二甲双胍对伴有抑郁症的T2DM患者认知功能的影响，将58例患者随机分为两组，分别给予二甲双胍和安慰剂治疗24 w，在评估其认知功能后发现，二甲双胍可明显改善患者的记忆指数、增加注意力、降低抑郁指数，进而起到抗抑郁效果。另一项研究〔16〕也发现，给予有轻度遗忘性认知功能损伤的非糖尿病患者予以二甲双胍治疗12个月后，其在选择性记忆测验中的表现明显得到改善。

1.3二甲双胍不改变T2DM患者认知功能 关于二甲双胍对T2DM患者认知功能影响的探索一直在继续，相关的临床试验也正在进行〔17〕。除了上述两种结论，还有同样纳入患者数量较多的研究发现，二甲双胍对T2DM患者认知功能无明显影响〔18,19〕。Herath等〔20〕报道，与其他降糖药相比，经二甲双胍治疗的患者在研究初始虽有较好的认知表现，但在接下来的4年随访期间，并未显示服用二甲双胍与认知功能改变之间有明显的联系。

上述研究得出不一致的结论，究其原因，应考虑到以下因素：①研究类型不一，众多研究涉及病例对照研究、队列研究、随机对照研究等，但证据级别及可信度高的研究并不多；②所纳入的研究对象基线状态差异较大，如Hsu等〔11〕只纳入了无痴呆老年患者，而Ng等〔14〕所纳入的患者在研究初始认知状态已有损伤，因此不同的结果可能与不同的患者起始认知功能有关；③对认知功能的评价标准不尽一致，Ng等〔14〕使用简易智力状态检查量表(MMSE)评价患者认知功能，而Kuan等〔9〕则使用国际疾病分类(ICD)系列量表。这些因素都是导致研究结果出现较大差异的原因，因此该领域尚需要设计更加完善的多中心随机对照试验，以期为临床工作提供更有说服力的证据。

2 二甲双胍影响认知功能的相关机制

2.1二甲双胍与β-淀粉样蛋白(Aβ) 大脑内出现以Aβ为主要成分的淀粉样斑块是AD的特征性病理变化之一。Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而来，此途径正常情况下活性较低，但在病理条件下剪切活性增加，导致Aβ生成增多，促进AD的发生发展〔21〕。研究发现，二甲双胍可以作用于Aβ代谢的多种关键因子和(或)途径：①β淀粉样蛋白剪切酶(BACE)1：APP的β剪切过程主要经由BACE1介导。Chen等〔22〕在体外培养的神经细胞系和原代培养的皮质神经元中均发现，经二甲双胍处理后，细胞内BACE1启动子活性增加，表达量升高，加速了APP的β剪切过程，使Aβ分泌增多；但Hettich等〔23〕研究却发现二甲双胍能够与神经细胞内Midline(MID)1复合体相互作用，抑制BACE1翻译过程，进而降低其表达量，减少Aβ生成，提示二甲双胍具有调控BACE1的作用。②APP：关于二甲双胍对APP代谢的影响，相关研究结果也发现二甲双胍作用靶点并不单一。Picone等〔24〕发现二甲双胍能够诱导线粒体功能紊乱，激活核因子(NF)-κB等炎症信号通路，从而促进APP的表达，上调Aβ水平；然而Chen等〔22〕却认为二甲双胍并不影响APP的表达，而是促进了其向细胞膜转运，加速APP剪切进而导致Aβ生成增多。③胰岛素降解酶(IDE)：IDE是中枢内清除Aβ的主要酶。杨思思等〔25〕对胰岛素抵抗大鼠的研究发现，二甲双胍虽然可以改善大鼠体内胰岛素抵抗状态，但却会使脑海马内炎性因子的表达增加，进而降低过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ水平，减弱对IDE的调控能力，使Aβ的清除减少，促进AD病理过程。④自噬：自噬参与调节Aβ的稳态，二甲双胍能够作用于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，导致自噬紊乱、大量自噬小体聚集，进而增强APP的β和γ剪切过程，促进Aβ的产生及沉积〔26〕。

二甲双胍还可通过其他途径对Aβ产生影响〔27〕。研究发现，在糖尿病状态下，Aβ在中枢和外周之间的转运过程发生了紊乱，经由晚期糖基化终末产物受体(RAGE)介导的Aβ入脑量增加，而经由低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)1介导的Aβ出脑量减少〔28,29〕，从而使Aβ在脑内沉积增多，这一过程介导了糖尿病导致的认知损伤。另有研究发现〔30〕，二甲双胍能够使T2DM小鼠血脑屏障局部RAGE表达下调，而LRP1表达增加，纠正Aβ转运的紊乱，并同时减轻中枢炎症状态，从而发挥其改善记忆损伤的作用。

2.2二甲双胍与tau蛋白 tau蛋白是脑内含量最高的微管相关蛋白，其对神经元的正常生理功能发挥着不可替代的作用。在AD等神经退行性疾病发生过程中，tau蛋白被过度磷酸化，导致微管系统不稳定，易于形成神经纤维缠结，此为AD的另一重要病理特征〔31〕。蛋白磷酸酶(PP)2A是介导tau蛋白去磷酸化的主要酯酶，在AD发病过程中其活性降低〔32〕。宋金芝等〔33〕发现二甲双胍能够改善侧脑室注射链脲佐菌素所引起的tau蛋白磷酸化。二甲双胍可以通过MID1的介导减少PP2A降解，进而促进tau蛋白去磷酸化过程，降低神经纤维缠结程度，改善AD病理改变〔23,34〕。然而Barini等〔35〕对转基因tau病理小鼠进行的研究却发现，在经二甲双胍治疗后，虽然tau蛋白磷酸化程度有所降低，却增加了不溶性tau蛋白的形成及聚集，加重了小鼠的行为障碍。但最近的一项研究〔36〕又提示，二甲双胍能够通过AMPK依赖性途径促进自噬清除作用，进而降低tau蛋白磷酸化水平，改善小鼠受损的认知功能和异常改变的海马结构。出现这些较为复杂的结果，可能是由于不同研究关注了tau蛋白代谢过程的不同阶段及不同的tau蛋白磷酸化修饰形式。因此，需要进一步对二甲双胍如何作用于tau蛋白进行多角度综合性探究。

2.3二甲双胍与VitB12 长期应用二甲双胍可能会导致VitB12吸收和利用障碍。1项随机对照试验表明〔37〕，与安慰剂组相比，4.3年的二甲双胍服用史导致VitB12缺乏率增加了7.2%，进而血浆同型半胱氨酸水平也有升高。而VitB12缺乏已被证明是多种神经退行性疾病及痴呆的危险因素〔38〕，Moore等〔8〕研究提示其可能介导了二甲双胍所致的认知障碍；高同型半胱氨酸血症也会增加Aβ生成及tau蛋白磷酸化，促进AD病理过程〔39〕。因此有学者建议，长期服用二甲双胍的患者应定期监测体内VitB12水平，预防其缺乏〔37〕。但VitB12在二甲双胍对患者认知功能影响中所起的作用，待进一步证实〔40〕。

2.4其他 关于二甲双胍对认知功能作用机制的探究，还有其他学者从不同角度加以探索。有研究发现二甲双胍会升高脑内炎症水平〔24,25〕、导致线粒体功能紊乱并诱导氧化应激〔24〕、破坏脑内氧化还原平衡〔41〕，从而对认知功能产生不利影响；但也有研究表明二甲双胍能够通过促进大脑神经元新生〔42〕、保护线粒体功能〔43〕、降低氧化应激和炎症水平〔44〕等机制发挥保护神经元和认知的作用。出现这些不统一的结果，目前考虑可能是二甲双胍并非通过单一途径影响认知功能，而是与神经系统内复杂的网络状调节有关。

综上，二甲双胍对T2DM患者认知功能的影响及机制，从临床到基础研究均有着较为复杂多样的结果。作为目前T2DM治疗的一线药物，二甲双胍表现出对患者认知功能既具有保护作用，又可能产生不利影响，这取决于多种因素，包括年龄、病程、服药时间、基础认知状态等。具体机制已有较多研究，涉及Aβ、tau蛋白、VitB12、炎症、氧化应激等，但呈现出多靶点网络状调控的特点。目前的研究更倾向于二甲双胍会降低糖尿病患者的痴呆发病风险〔45〕，但仍存在争议。因此，在该领域积极进行进一步的基础研究及临床试验，探索二甲双胍对认知功能的影响及机制，对于指导糖尿病患者临床用药、规避不良反应、充分发挥药物作用、发掘二甲双胍降糖外的潜在效应具有重要临床实际意义。