老年性干眼睑炎综合征临床研究进展

徐曼薇 徐晓玮 邵毅

(南昌大学第一附属医院眼科，江西 南昌 330006)

干眼睑炎综合征(DEBS)是与毛囊炎、睑板腺炎、泪腺炎相关，并最终导致眼睑结构完整性分解的慢性炎症性疾病。睑缘炎是眼睑边缘组织的炎症性病变，慢性炎症是导致该病的主要原因，主要累及睑缘皮肤、黏膜、睫毛根部及毛囊、睑板腺及其开口，可发生于各个年龄阶段。干眼症(DED)是一种多因素的眼部疾病，主要特征是泪膜不稳定性和高渗透的恶性循环，最终导致眼表炎症。睑缘炎和DED一直被认为是两种不同的疾病，但如果从生物膜形成的角度更仔细地观察眼睑边缘，那么这种细菌现象可以作为理解两种疾病之间的桥梁。随着诊疗技术的提高，相信此类眼病会得到更多的研究和治疗。为了让更多的眼科医生了解此类病症，增加对本病的了解，减少误诊率，本文对此进行综述。

1 发病率

据美国眼科医师报告，睑缘炎患者占就诊患者总数的37%〔1〕。然而，很少有流行病学数据可以估计睑缘炎的真实发病率。在旧金山湾区和德克萨斯州进行的病例对照研究中，葡萄球菌睑缘炎在女性中更为常见，平均发病年龄为42岁。25%～50%的病例与DED有关〔2〕。佛罗里达州的Groden 发现在所有类型的睑缘炎患者中，干眼患病率为30%，在奥地利研究的407例慢性睑缘炎患者中，14.5%的参与者有DED〔3〕。国内目前尚无此方面的统计。

2 病因及发病机制

解释DEBS的第一步是正确理解和使用“睑炎”这一概念。第二步是认识到正常的睑缘细菌菌群，主要是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，在患者一生中过度定植并发生致病性改变。细菌通过建立一种强大的防御结构来生存，即生物膜〔4〕。 Absalon等〔5〕和Pickering等〔6〕将生物膜称为“微生物的普遍存在生活方式”。金黄色葡萄球菌是生物膜感染常见的病原菌，有研究表明，生物膜的形成，先是受到细胞壁相关因子对细胞表面附着的调控，之后细菌受到sar、agr和sigB 等基因的调节〔7～9〕，主要多糖胞间黏附素(PIA)介导，在ICA操纵子表达产物的共同催化下，细胞增殖并相互聚集成细胞团，继而形成生物膜〔10〕。生物膜使得细菌避免干燥，阻止宿主发生防御反应，生成毒力因子，释放并浓缩营养物质，并与其他细菌物种通信〔11〕。生物膜的作用类似于盔甲，使得白细胞、抗生素和聚维酮碘无法穿透，而眼睑边缘是人体几乎永远清洗不到的区域，因此，生物膜逐年积累，显微增长，最终导致巨大的过度定植〔12，13〕。随着生物膜变厚，细菌数量继续增加，炎症持续恶化，这就解释了为什么睑缘炎和DED随年龄增长而恶化。由Davis〔14〕发现的群体感应基因激活是一项开创性的研究，他认为，当细菌密度达到一定的数量，休眠基因就被激活。这些新激活的基因产生一系列的毒力炎症因子，一旦达到基因激活的特定数量，细菌通过一种称为高丝氨酸内酯(HSLs)的化学信使与钾离子产生的电流相互沟通〔15〕。虽然大多数细菌可产生HSLs，但只有生物膜群体固定在彼此足够近的位置，才能够进行通信，并且只有在生物膜内HSLs和钾离子浓度足够高才能进行通讯〔16〕。正是这些来自新激活基因的毒力因子是炎症性睑缘疾病真正的破坏力，最终在睑缘结构譬如睫毛毛囊、睑板腺和结缔组织中引起低度的慢性炎症，最终会影响副泪腺，最终走向DED。DEBS跨越了患者近数十年的生活，并且具有多种表现，生物膜很难被去除，炎症一旦开始，它将存在于患者剩余的生命中。

3 临床表现

阶段一：涉及睫毛毛囊。主要表现为睫毛毛囊水肿、分泌物增多。由于睫毛和周围毛囊之间存在潜在空间，生物膜可沿睫毛和周围组织向下延伸，相对容易地进入该空间。一旦产生毒力因子，毛囊可以相对快速地发炎。当水肿的滤泡组织围绕睫毛底部膨胀时，水肿的毛囊组织可能呈现苍白的外观，这可能是由于水肿导致毛细血管压缩，或者组织内渗出物增多所致。随着睫毛的生长，附着在睫毛上的小片生物膜将从睑缘边缘脱落，从而产生所谓的分泌物。

阶段二：涉及睫毛毛囊和睑板腺。主要表现为异常的睑板腺分泌物。睑板腺开口位于皮肤黏膜交界处之前，与后唇呈线性排列，腺管开口与睑缘表面齐平，这种解剖排列有利于脂质分布于泪膜的前表面。睑板腺受累将在毛囊受累后发生，这是由于两者解剖大小的差异和生物膜进入睑板腺相对困难所造成的。睑板腺分泌物是一种与皮脂成分相似的油性物质，高莹草等〔17〕将其称为睑脂，有效地阻止了生物膜进入腺体的生长。生物膜的构建和特定细菌的毒力因子将决定炎症对睑板的破坏，但我们估计毛囊受累会发生在睑板受累之前。炎性损伤一旦开始，导管可能阻塞，并且减少的脂质或异常的脂质形成睑板分泌物，脂质缺乏或脂质异常的特征是熔点升高，分泌物变得稠密，与生物膜混合，最终导致功能性脂质急剧减少〔18〕。

阶段三：涉及睫毛毛囊及副泪腺。主要表现为水分缺乏。Krause腺位于穹窿结膜深部的疏松结缔组织中，每个腺体单独分开，各自的导管直接通向结膜囊。Wolfring腺位于睑板内，即上睑板上缘和下睑板下缘，形态似树冠样，导管垂直于睑板开口到结膜囊。副泪腺主要分泌基础泪液中的水性成分，提供给睑缘一个良好环境。睑缘生物膜的距离，狭窄的导管及泪液生成的持续冲洗，都有助于保护这些腺体许多代不受累。然而，睑缘生物膜通过不断地将少量生物膜排入泪膜。经过40～50年的每天传播数百个生物膜后，最终有一点生物膜进入Wolfring和Krause腺体。到DEBS第3阶段(水分不足)时，毛囊已经经历了数十年的慢性炎症，并且在第3阶段睫毛生长减弱，睫毛脱落，可能不会再生，或者非常缓慢地再生。

阶段四：眼睑结构完整性开始分解。主要表现为眼睑松弛、睑内翻、睑外翻和松弛眼睑综合征，这些都是终末期慢性炎症性眼睑疾病的表现〔19〕。由于炎症最终会影响睑缘内的一切，所以结缔组织、肌肉和神经末梢都会受到损伤并丧失功能〔20〕。经过几十年的炎症性损伤和眼睑破坏后，睑缘已经干燥多年时，在眼睑上也可能留下很少的生物膜，由于细菌需要水分来生长和生成生物膜，因此它们造成的最终DED实际上可能会降低其曾经理想的环境，此阶段睑缘具有较少的生物膜。然而，至此眼睑和泪腺的损坏已经造成，并且可能是不可逆转的。

4 治 疗

临床上在治疗DED时往往忽略睑缘炎的存在导致治疗效果不佳。对于该类患者在常规治疗的同时采用综合疗法治疗睑缘炎效果明显。

4.1物理治疗

4.1.1清洗睑缘 生物膜应该被去除，通过对患者的睑缘进行彻底机电清创术(电动旋转海绵清洁)，睑板腺和盖子结构及其余部分应该有机会愈合，并有机会恢复正常功能，而不会持续不断地释放毒力因子引发炎症。50岁以后的眼睑(早期处于危险中的患者)，常规的机械清理应该像常规牙齿清洁一样普遍〔21〕。睑缘的擦洗可去除睫毛根部附着的鳞屑和多余脂质，稀释婴儿香波对皮肤刺激性较小，可选用棉签蘸取，从内眼角向外擦洗睫毛根部，或选用浸有碱性清洁剂的专用洗剂。局部清洗可以清除局部碎屑和结痂，但不能有效排出睑板腺的分泌物，必须同时配合眼睑按摩。

4.1.2热敷和按摩 热敷的作用在于不仅可以使睫毛根部的鳞屑软化，还可以促进睑板腺分泌脂质，从而使泪膜脂质层均匀分布，减轻刺激症状。Benitez-Del-Castillo〔22〕用热毛巾在40℃热敷15 min后，泪膜脂层厚度显著增加，其中前5 min增加最显著(80%)。目前市场上也出现了多种类似于热敷眼罩类的热敷仪器。热敷后可配合进行眼睑按摩，这样有益于软化分泌物的更好排出。有关按摩方法的文献相对较少。一般认为从眼睑基部轻轻按到眼睑边缘，然后用棉签轻轻擦拭眼睑边缘的分泌物。按摩频率不宜过多，一般每天可按摩2次即可〔23〕。

4.1.3热脉冲治疗仪 主要通过加热睑板腺内侧的睑结膜，并辅以气囊在眼睑外侧进行支撑和按摩，以达到治疗的目的。这是一种新颖的治疗方法，把热敷与睑板腺按摩结合起来，并同时施于眼部周围组织，从而科学有效地结合了2种治疗DED的优点〔24〕。

4.1.4强脉冲光治疗 最近用于皮肤病治疗的强脉冲光治疗(IPLT)，也被用于治疗睑缘炎。国际泪膜和眼表协会 (TFOS)发布2017年DED诊疗指南(DEWSⅡ)新版本，拓展了对DED的治疗和管理，并将IPLT作为推荐治疗方式之一〔25〕。

4.2药物治疗

4.2.1局部抗生素 睑缘炎患者常合并葡萄球菌感染，故应及时使用抗感染药物。有研究〔26〕通过对67 例中重度睑缘炎患者使用1.5%的阿奇霉素滴眼液治疗后，结果发现：患者整体主观症状减轻，睑缘刺激症状、睑板腺形态与功能有所改善。研究人员〔26〕使用0.5%左氧氟沙星滴眼液治疗后，结膜囊细菌培养阳性率明显降低。

4.2.2局部免疫抑制剂 Torkildsen等〔27〕通过使用妥布霉素/地塞米松(0.3%/0.5%)滴眼液治疗后发现，其效果优于抗生素滴眼液。Hosseini等〔28〕也在阿奇霉素地塞米松(1.0%/0.1%)疗效方面发现，局部皮质类固醇激素的疗效较单独使用阿奇霉素或单用地塞米松明显。这提示在治疗时炎症症状重的睑缘炎患者短期用皮质激素能快速缓解急性症状，同时局部联合用抗生素控制细菌可呈现疗效，然而皮质激素有眼压升高的副作用，不宜长期点眼，应定期复查并监测眼压变化。

综上，DEBS在一个人的一生中呈现出不同的阶段，干眼症可视为几十年慢性睑缘炎的自然后遗症。当我们认识到两种疾病之间的联系，就可以很好的控制和治疗DEBS。现今关于DEBS的诊疗标准尚不统一，该病的病因和发病机制尚未完全了解，给临床早期诊断及治疗带来一定的困难。随着对该疾病研究的不断深入，对生物膜的研究也在进一步深化，相信将来对这一眼表常见病的诊治会有更大的进展。