HNF1B基因变异所致早发性糖尿病合并肾发育不良1例并文献复习*

李 洋，何金花，胡庆山,张莉莉，杜 蒙，郑盼盼，吴朋飞，刘赞朝△

(河北省石家庄市第二医院：1.河北省糖尿病基础医学研究重点实验室；2.特殊糖尿病科；3.糖尿病足科 050081)

肾囊肿和糖尿病综合征(RCAD)，又称青年人中的成年发病型糖尿病5型(MODY5)，是一种由肝细胞核因子1β基因(HNF1B)异常引起的常染色体显性遗传病，主要表现为由肾脏发育异常引起的非糖尿病性肾脏疾病和糖尿病。该类患者肾脏疾病表现差异较大，除肾囊肿还包括先天性肾脏畸形、单侧肾缺如等，并多伴早发糖尿病。该类病例较易误诊，现总结石家庄市第二医院收治的1例符合MODY5临床表现的早发性糖尿病合并肾发育不良家系，并进行文献复习。

1 病例资料

患者，女性，12岁，9岁时因发热就诊于当地社区卫生院，化验随机指尖血糖14.6 mmol/L，尿葡萄糖4+，尿酮体1+，无明显“三多一少”症状，给予抗生素静脉滴注后体温降至正常，随后针对糖代谢异常进一步检查，空腹静脉血糖8.60 mmol/L，糖化血红蛋白7.9%，空腹胰岛素15.42 μIU/mL，空腹C肽2.83 ng/mL，诊断为糖尿病，患者自行调整饮食、餐后运动控制血糖，空腹血糖波动于6～8mmol/L，餐后2 h血糖波动于5～12 mmol/L。2019年10月11日患者无明显诱因出现全身乏力，伴多尿、口干、多饮，体重下降约3 kg，检测空腹血糖20 mmol/L左右，餐后2 h血糖28 mmol/L，为求进一步诊治于本院住院治疗。患者父母身体健康，有一健康的双胞胎哥哥，生长发育及智力均正常。患者身高152 cm，体重44.0 kg，BMI 19.0 kg/m2。

辅助化验及检查：空腹静脉血糖21.22 mmol/L；电解质：钠离子130.50 mmol/L，钾离子5.07 mmol/L，钙离子3.20 mmol/L，氯离子91.80 mmol/L，镁0.75 mmol/L，磷1.22 mmol/L；血气分析：酸碱度7.26，碳酸氢根20.00 mmol/L，碱剩余-5.00 mmol/L，氧饱和度94%；血脂：三酰甘油28.69 mmol/L，胆固醇 12.54 mmol/L，高密度脂蛋白 3.06 mmol/L，低密度脂蛋白3.49 mmol/L，极低密度脂蛋白5.74 mmol/L；尿素氮11.30 mmol/L，肌酐98.00 μmol/L。糖化血红蛋白17.1%；空腹胰岛素4.59 μIU/mL，空腹C肽1.37 ng/mL；胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性。尿常规：尿糖4+，尿酮体2+，尿蛋白+-。泌尿系超声：右肾囊肿、右肾实质增强、左肾缺如，进一步行双肾CT检查：右肾囊肿，左肾缺如。

基因检测：经医院伦理委员会批准及患者家属同意，抽取患者及其父母、双胞胎哥哥的静脉血2 mL进行全外显子组测序，测序结果在患者HNF1B基因的2号外显子上发生了1个单碱基杂合变异(HNF1B:NM_000458:exon2:c.494G>A:p.R165H)，该变异未在患者父母及哥哥中检出，针对该变异位点对该家系进行Sanger测序验证，确定该变异为患者新发突变。

2 讨 论

人HNF1B位于染色体17q12，包含9个外显子，全长约23.8 kb，编码转录因子HNF1β，表达于人体内多个器官，主要包括肝、肠、胰腺、肾和泌尿生殖道，发挥组织特异性基因表达调控作用；同时HNF1β对胚胎存活也至关重要，并参与β细胞转录因子网络[1-2]。HNF1B基因变异是肾脏畸形最常见的遗传原因，在1997年被确定为糖尿病的致病基因[3]。HNF1B基因变异患者中大约50%是由于17q12染色体微缺失导致的HNF1B基因整体缺失[4]。此外还包括错义突变、无义突变、移码突变等。通过检索ClinVar和UniProt数据库发现，HNF1β已明确的致病错义突变(missense mutation)多集中在DNA结合域中的POU-Specific结构域和POU-H。本例患者检出变异为R165H，即编码的HNF1β蛋白质肽链的第165位氨基酸由Arg变异为了His。该变异位于转录因子HNF1β的POU-Specific结构域，属DNA结合区域。

BARBACCI等[5]在体外功能研究中发现，与野生型HNF1β相比，R165H突变型导致其DNA结合能力下降40%～60%，但依然保留着较强的DNA结合能力和相似的序列特异性；同时该研究发现R165H突变型也未影响HNF1β蛋白质稳定性和细胞定位；虽然R165H突变型对HNF1β的DNA结合能力影响较小，但其反式激活能力却严重降低(仅为野生型的9%)，这可能是由于R165H影响了HNF1β与辅蛋白CBP(CREB-Binding protein)的相互作用，导致HNF1β无法正常行使转录因子的功能活性。

HNF1B基因突变以常染色体显性遗传，此前欧洲研究显示患者中超过50%的HNF1B基因异常为新发突变[6-7]，患者的临床异质性较大，从单一的MODY5表现或肾脏受累到多器官疾病[8]。本例患者无家族史，为新发R165H变异，表现为严重糖代谢紊乱合并严重的血脂代谢紊乱，同时伴有先天性左肾缺如及右侧肾脏囊肿，家族成员无类似临床表现。HNF1β的R165H变异自2004年首次描述至今间断有报道，其临床表现形式及严重程度不尽相同。BELLANNÉ-CHANTELOT等[9]最早报道了在法国的1例早发性糖尿病患者中检出HNF1β的R165H变异，先证者20岁诊断为糖尿病，除肾脏畸形外还伴有胰腺萎缩及子宫畸形。KANTHIMATHI等[10]在印度南部筛选了50例无亲缘关系的年轻糖尿病且伴有肾异常的患者，采用MLPA方法进行HNF1B基因检测，发现6例HNF1B变异患者，其中R165H检出患者为26岁非肥胖男性，在16岁时被诊断为1型糖尿病，并伴有糖尿病酮症酸中毒、低钠血症、代谢性脑病和急性肾功能衰竭，其腹部超声显示右肾肾盏系统的小细胞分裂及左肾皮质囊肿，双肾较小(右:8.7 cm×3.2 cm;左:8.6 cm×3.7 cm)，且双肾伴有肾结石，后在家系筛查中发现该患者为新发变异，父母未携带该变异。我国于2012年报道了一例R165H突变家系病例，先证者为17岁男性，BMI为19.28 kg/m2，11岁时诊断为糖尿病，发病初期有酮症，患者存在双侧肾囊肿、肝囊肿，并发现胰腺体尾部缺乏，同样该患者为新发变异无家族史[11]。此外，近期日本一项研究显示，与葡萄糖激酶(GCK)、肝细胞核因子1A(HNF1A)、肝细胞核因子4A(HNF4A)相比，HNF1B新发突变比例明显高于其他3个MODY亚型(HNF1B：55.6%；GCK：7.0%；HNF1A：0%；HNF4A:14.3%)[12]。综上所述，在亚洲人群中MODY5较于其他常见MODY亚型，新发糖尿病(de novo diabetes)比率较高，与目前欧洲人群研究相同，即大多患者也无家族史。

HNF1B基因突变类型糖尿病大部分患者糖代谢紊乱明显，甚至合并糖尿病酮症酸中毒，需要应用胰岛素治疗，少部分患者可能口服降糖药物或者单纯饮食控制能够有效降低血糖，少数患者死于终末期肾功能衰竭。本例患者经过胰岛素泵持续皮下输注强化降糖、纠正酸碱代谢失衡、电解质代谢紊乱、降血脂等综合治疗后，各项指标逐渐正常。纳入特殊类型糖尿病患者健康管理范畴，出院后每3个月左右对其随访1次，2020年8月5日随访结果：身高156 cm，体重47.3 kg，BMI 19.4 kg/m2，目前应用门冬胰岛素注射液早(7 U)午(5 U)晚(5 U)餐时皮下注射，地特胰岛素14 U睡前皮下注射，空腹血糖波动于5～7 mmol/L，餐后2 h血糖波动于6～11 mmol/L，复查糖化血红蛋白6.6%，电解质正常，三酰甘油1.81 mmol/L，胆固醇4.2 mmol/L，高密度脂蛋白2.6 mmol/L，低密度脂蛋白2.28 mmol/L，肾功能、肝功能正常，空腹胰岛素8.38 μIU/mL，空腹C肽1.56 ng/mL，尿常规正常。泌尿系超声：右肾囊肿，左肾缺如。继续长期随访观察患者血糖、肾囊肿大小、肾功能及糖尿病并发症等。

综上所述，关于MODY等特殊类型糖尿病的诊断，往往会考虑患者是否具有家族史，但若临床中发现早发型糖尿病且伴有肾脏发育异常的患者，尤其是伴有肾脏囊肿或肾脏先天性发育不良者，无论是否有明显家族史均需要高度警惕是否为MODY5，应考虑进行基因检测。