低氧适应与低氧运动对慢性病患者微血管反应性的干预效应及机制研究进展

朱欢 万利刘尧峰 刘晓丽

湖北民族大学体育学院（湖北恩施445000）

微血管作为人体物质与能量交换的唯一组织，与人体健康密切相关。在高血压、糖尿病等慢性疾病的发生与发展中，微血管障碍都起到了重要作用，因此改善微血管功能有利于减少高血压、糖尿病等慢性病的发生以及促进患者康复[1，2]。研究表明，有氧运动能提高高血压、2 型糖尿病、癌症等慢性疾病患者微血管功能[3]。随着低氧干预手段在健康促进、运动表现提升中的应用，有研究发现低氧运动较常氧运动可能更有益于促进高血压[4]、2 型糖尿病[5]的康复。目前，低氧（高原）训练已成为提高耐力性运动员运动表现的常用手段，其中微血管功能的提高是重要的非血液学机制之一[6]。但在健康促进方面，低氧适应（单纯的低氧暴露）、低氧运动（低氧与运动组合，包括高住高练、低住高练、高住低练等）等低氧干预手段能否成为提高普通人群、慢性病患者微循环功能的有效手段尚不明确。

微血管反应性是评价微血管功能的常用方法，指局部组织加热、血流阻断、药物注射（乙酰胆碱、硝普纳）等刺激下微血管血流灌注量的变化，该方法已成为评价病理状态下微血管舒张能力的重要手段，其中微血管密度、血管舒张能力是影响微血管反应性的主要生物学因子[7]。基于此，本研究通过中国知网、万方、维普、百度学术、Web of science、PubMed 等数据库，以“微循环、微血管反应性、微血管、毛细血管、血管舒张、血流灌注量结合低氧、低氧训练等中文主题词和“Mi⁃crovascular，Microvascular reactivity，Microcirculation，Microvessels，Capillaries，Vasodilation ，Microcircula⁃tion blood flow perfusion，combined with Hypoxia ad⁃aptation，Hypoxia training”等英文主题词检索相关文献，总结低氧适应、低氧运动对慢性病患者微血管反应性的影响及机制，为低氧干预下慢性病患者微血管功能的研究提供理论支撑。

1 低氧适应、低氧运动对慢性病患者微血管反应性的干预效应

以微血管血流灌注不足为特点的微循环障碍是2型糖尿病、高血压、缺血性心脏病、阿尔兹海默症等慢性疾病的重要发病机制和典型病症之一，因此提高微血管反应性、增加血流灌注水平对于促进患者康复具有重要意义。

1.1 低氧适应、低氧运动对肥胖人群、2 型糖尿病患者微血管的干预效应

低氧干预对机体代谢具有良好的促进作用，因此低氧干预已成为促进肥胖人群及肥胖相关疾病患者康复的有效手段[8，9]。对于肥胖人群，脂肪组织扩张导致微血管密度降低，诱发脂肪细胞缺氧、炎症及营养物质输送障碍，改善脂肪组织微血管功能是预防肥胖相关并发症（如胰岛素抵抗、血脂异常和糖中毒）发生的新途径[10]。改善微血管功能不仅能提高肥胖人群物质能量代谢水平，且能有效改善氧气运输障碍。研究表明，有氧运动能改善肥胖人群微血管反应性，提高肥胖人群身体功能[11，12]，而低氧运动较常氧运动（有氧）具有更好的效果[13，14]。综上，低氧运动能提高肥胖人群微血管反应性，促进脂肪分解，降低体重，但在低氧环境下运动，患者心血管系统的负担、压力负荷及血压增加，加之患者体质下降，应注意避免不良风险的发生。

微血管血流灌注不足是2型糖尿病重要的发病机制，同时也是2型糖尿病典型的病理性特征[15]。在2型糖尿病的发生与发展中，自由基的增加、炎症反应等引起患者微血管内皮细胞损伤、一氧化氮（Nitric oxide，NO）降解，导致血管反应性下降及暂时性血流障碍（功能性毛细血管稀疏），随着疾病的进一步发展，毛细血管将消失（结构性毛细血管稀疏）[16]。此外，2型糖尿病患者对NO舒血管作用的敏感性下降，导致微血管病变[17]。因此，提高微血管舒张反应和血流灌注量是糖尿病患者康复的重要目标。血管舒张反应的贮备能力与胰岛素敏感指数有着密切关系，胰岛素抵抗越严重，血管扩张能力越低[18]。研究发现，低氧运动较常氧运动更能增加2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠运动后的胰岛素敏感性，促使eNOS 磷酸化产生NO，促进血管舒张，提高血流灌注水平[19]。但目前，相关研究多以病理性动物模型为主，而低氧对糖尿病患者微血管的干预研究较少，尚缺乏有力的临床研究证据。研究表明，高密度脂蛋白（high density lipopro⁃tein，HDL）对糖尿病患者血管内皮细胞具有多重保护作用并能调节内皮细胞的代谢过程，促进毛细血管增生及伤口愈合，因此提高高密度脂蛋白（high-densi⁃ty lipoprotein，HDL）水平有助于改善2型糖尿病患者内皮细胞功能，促进患者康复[20]。低氧运动促进HDL 的表达已得到许多研究的证实[21，22]，但由于相关研究的临床案例较少，因此利用HDL 保护作用治疗糖尿病的最佳方法（如HDL 的最佳含量）尚不明确，未来应进一步阐明作用过程的机制以确定最佳疗法。

综上，微血管反应性的提高有助于增强代谢性疾病患者物质能量代谢水平，起到降体重、增强胰岛素敏感性的作用，因此低氧运动可作为促进代谢性疾病患者康复的有效手段，但应注意患者是否患有高血压、心脏病等基础性疾病以及对患者运动能力进行测评。

1.2 低氧适应、低氧运动对心脑血管疾病（患者）微血管反应性的干预效应

微循环障碍不仅在心脑血管疾病的发生、发展中具有重要作用，且能作为高血压等心脑血管疾病早期诊断的指标[2，23]。因此，改善微循环功能是促进心脑血管疾病患者康复的非药物治疗目标。低氧适应对改善心脑血管疾病患者微循环功能具有一定作用，但由于潜在的运动风险限制，相关人体研究案例较少。研究表明，20天的间歇性常压低氧干预（10%氧浓度，低氧3分钟+常氧3 分钟，4～10 次/天）使高血压患者体内NO合成增加、阻力血管舒张功能改善，收缩压和舒张压降低，且降压效果在3 个月后仍然存在[24]。此外，还有研究显示，高血压患者经过10%～14%氧浓度、每次缺氧0.5～3 小时、持续10～22 天低氧干预后，收缩压、舒张压均降低，心肌血流灌注水平改善，且间歇性低氧训练与抗高血压药有协同作用，可提高抗高血压药物疗效[25]。综上，间歇性低氧干预能改善高血压患者微循环功能，但人体临床研究案例偏少，其能否作为促进高血压患者康复的非药物手段需要更多的临床研究证据。

此外，动物实验表明，轻度缺氧适应能促进大鼠脑微血管内皮细胞释放NO扩散传导至脑星形胶质细胞，并通过低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α启动脑星形胶质细胞的低氧代偿性保护反应[26]；低氧适应能诱导小动脉扩张和毛细血管新生重塑微血管功能，代偿红细胞比容增加引起的高黏度对外周血管阻力的影响[27]。另外，有研究发现2～3周的低氧适应诱导大鼠脑毛细血管新生及近星形胶质细胞的适应，并稳定未成熟血管中的血脑屏障结构[28]。还有研究显示，4周的慢性全身缺氧（11%氧浓度）能够完全恢复脑肿瘤小鼠微血管密度[29]。综上，动物实验表明，低氧干预能促进脑部微血管增生，提高脑部微循环功能。

心血管疾病微循环功能的低氧运动干预研究以健康的动物模型为主，且相关研究较少。有研究显示，运动能促进毛细血管的增生，而单纯低氧暴露（相当于海拔1500 米的低氧环境）不能引起类似变化，但低氧运动能使毛细血管生成丰富[30]；同时，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）还能与心肌血管内皮细胞特异性受体结合，使小冠状动脉舒张，增加心肌血液灌注，减少缺血面积[30]。综上，动物实验表明，低氧运动能促进心肌毛细血管的生成，但缺乏人体研究案例。

1.3 低氧适应、低氧运动对阿尔茨海默病患者微血管反应性的影响

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，具有明显的学习记忆功能进行性衰退的临床表现，严重影响患者的生活和生存质量，是老年人死亡和残疾的主要原因[31]。目前，阿尔茨海默症的发病原因尚不明确，但脑微血管功能障碍在阿尔茨海默症的发病中起到重要作用。研究发现，阿尔茨海默症患者双侧的对称性颞叶、顶叶血流量降低，且以颞叶最明显[32]。研究进一步发现，中性粒细胞堵塞导致毛细血管血流减少是阿尔茨海默症患者脑血流减少的细胞机制，当这种机制被抑制后，脑血流量迅速增加[33]。因此，提高阿尔茨海默症患者脑部微血管功能有助于疾病的治疗。研究表明，间歇性低氧训练（10%氧浓度）可改善脑和脑外血管内皮功能障碍、脑血管网络稀疏和减少大脑皮层神经元丢失，改善患者记忆，减轻AD 病理学改变[34]。还有研究发现，3 周的间歇性低氧高氧训练（5 次/周，12%氧浓度/5 min+和33%氧浓度/3 min）能改善AD前期患者血小板d的黏附，降低脑血管障碍的风险，改善认知功能，减缓AD的发展；且内皮细胞NO生成增加，血管内皮生长因子诱导毛细血管持续性增生是改善脑部血流灌注的主要机制[35]。但有研究发现，持续的慢性低氧可通过腺苷酸活化蛋白激酶-mTOR（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路引起AD 小鼠脑内自噬通路障碍，加重AD 小鼠病情的发展[31]。综上，适度的低氧适应能促进AD患者脑部微血管增生，提高脑部血流灌注，促进患者康复。

1.4 低氧适应、低氧运动对肿瘤疾病患者微血管反应性的影响

微血管密度降低是导致肿瘤组织缺氧的重要原因，导致肿瘤细胞侵袭性表型增加，减弱药物治疗效果，并产生不良预后[36]。研究表明，有氧运动能提高肿瘤组织的经皮氧分压，改善肿瘤组织缺氧现象，减少侵袭性表型的肿瘤细胞及改善患者预后，提高癌症治疗效果[37]。但低氧（运动）干预不利于癌症患者的康复。HIF-1α作为介导细胞缺氧适应的最重要转录因子，其高表达与多种肿瘤的不良预后有关。在低氧的干预下，肿瘤细胞中HIF-1α高度表达，促使微血管生成，但新生成的微血管并不具备正常的生理结构和功能，其血管密度和血流量明显降低，进而造成缺氧现象进一步加重，增加肿瘤细胞的侵入性与转移风险，导致直肠癌、骨癌、鼻咽癌、肝癌及乳腺癌等多种肿瘤的不良预后[38-42]。此外，HIF-1α的高表达可能是癌症（如乳腺癌）患者不良预后的独立生物标志物[43]。综上，低氧干预不利于癌症患者的康复，低氧刺激下肿瘤组织微血管异常增生加重了细胞缺氧现象，增大了癌细胞扩散风险，引起癌症患者不良预后。

2 提高慢性病患者微血管反应性的低氧干预处方建议

低氧干预对慢性病患者的作用效应与缺氧程度、每天的低氧循环次数、患者低氧敏感程度和总暴露时间及运动强度等因素有关。对于心血管等疾病患者，建议以低氧适应为主。研究发现，高海拔低氧暴露对冠心病、充血性心力衰竭、动脉高压、肺循环异常、心律失常等疾病患者有不利影响，而中度海拔（1285～2650米）暴露使高血压患者血压降低[44，45]。还有研究提出，10%或更低的氧浓度可用于优秀运动员的训练，但心血管疾病患者应在不低于12%FiO2的情况下进行，且在正式干预前应进行标准的缺氧试验，用来评估患者对低氧的反应与适应，以降低不良事件发生的风险[25]。该研究还显示持续2～3周（每日3～4次、每次5～7分钟、氧浓度为10%～12%）的低氧干预对心血管疾病如高血压、冠心病和慢性心力衰竭具有显著的治疗效果[25]。此外，另有研究表明，7 天的低氧暴露不能使皮肤微循环血流量适应性增加[46]，而21 天的低氧暴露能增大视网膜微血管的直径[47]。综上，建议以不低于12%氧浓度、持续2～3 周以上的低氧干预作为提高患者微血管反应性的非药物治疗手段。对于无严重并发症代谢性疾病患者，建议以持续4周以上、氧浓度为10%～14%的低氧运动作为提高微血管反应性的非药物手段。随着患者身体机能的改善，可适当增加运动强度以获得新的干预效应，但仍要将运动强度控制在有氧范围之内。由于不同患者的体质状况不同，因此应根据患者对低氧刺激的反应建立最佳的个体化方案，并根据个体的基础疾病、心血管功能、呼吸功能等进一步确定方案的各种因素。

低氧干预效应并非永久性，而是可逆的。在竞技体育领域，运动员低氧干预的生理学效应一般可维持3～4 周，且在干预结束后的3 周左右达到最高效应，此时期适宜运动员参加赛事，此后干预效应逐渐消退[48]。对于慢性病患者，低氧干预效应在干预结束后也逐渐消退。Fryera 等研究发现，低氧训练停训4 周后，受试者前臂屈肌微血管血流量下降到与干预前相当的水平[49]。此外，另有研究显示，低氧训练的健康效应维持时间较短，不能用于长期的目的[50]。但也有研究指出，低氧的降血压作用在干预结束3 个月后仍存在[24]。不同学者研究结果的差异可能与低氧干预方案有关，低氧干预对机体的影响越深，干预效应可能维持越持久。因此，对于慢性病患者，低氧干预效应具有可逆性，其效应可能维持在1～3个月之间，患者应根据自身情况建立合理的干预计划，以获得长期干预效应。

此外，低氧干预下心血管系统的负担及压力负荷增加，蛋白质的合成抑制，血细胞比容急剧增大，造成慢性严重缺氧以及全身缺氧所产生的微血管炎症，血压升高和血栓障碍，免疫抑制，睡眠障碍等不利因素应充分考虑，对患有心血管疾病的危险病人应充分考虑干预的安全性[51]。

3 低氧适应、低氧运动提高微血管反应性的主要生物学机制

3.1 低氧通过缺氧诱导因子（HIF-1）促进毛细血管增生

低氧环境下微血管组织学（毛细血管增生）和血液动力学（血细胞浓度、血流速度）适应性变化是微血管反应性提高的重要机制。缺氧、代谢变化、血液动力学和机械应力改变等因素共同作用可引起毛细血管增生，并由促血管生成信号和抗血管生成信号控制[52]。低氧通过缺氧诱导因子（HIF-1）促进VEGF 表达是毛细血管增生的主要正向机制。VEGF 可直接刺激新生血管的形成，是目前已知的作用最强、特异性最高的血管生成诱导剂[53]。毛细血管密度的增加可减少氧气弥散到细胞的距离，增强对细胞的供氧能力。VEGF在特定组织中的缺失导致毛细血管密度显著降低，组织细胞凋亡。在低氧刺激下，HIF-1 促进VEGF 基因转录（表达）使毛细血管生成增加，该途径可能是低氧干预提高微血管反应性的主要生物学机制。毛细血管增生使组织中的血流量增加，物质能量代谢水平提高，使组织（如心肌、骨骼肌等）得到充足的氧气、能量的供应，进而改善心肌缺血，提高代谢性疾病（如糖尿病）患者葡萄糖的利用等。

3.2 微血管流体剪切应力增大促进内源性NO 生成与释放

NO作为血管舒张因子，可介导血管产生内皮依赖式和非依赖式两种舒张形式，其中内皮依赖式舒张能力的提高是运动改善微血管反应性的主要生物学机制[3]。运动中，血流量的增加使血管剪切应力增大，促进内皮细胞产生和释放内源性NO，并提高血管平滑肌细胞对NO敏感性的提高[54]。低氧刺激下，机体通过舒张阻力血管，产生自我调节机制，增加血流灌注量，使血管内皮剪切应力增大，因此低氧环境下较低强度的运动可能即可促进NO的释放，提高血管内皮依赖式舒张能力。对于慢性病患者及运动能力较差的老年人群，低氧环境下较低的运动强度便能达到较高浓度的NO生成，不仅达到了较好的干预效果，且有助于增加运动干预的可接受性和依从性。但运动与低氧的效应并非简单的叠加，其中的相互作用关系仍需进一步研究[55]。此外，内皮素（Endothelin，ET）是体内最强的血管收缩因子，其与NO 浓度的平衡对血管张力、血流量的维持有着重要的意义。Meng等[6]研究发现，4周高原训练使赛艇运动员血液中NO、内皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase ，eNOS）浓度、微血管反应性显著升高，但ET无显著变化。还有研究发现，随着海拔的升高，NO 含量逐渐升高，而ET-1 含量却呈下降趋势[56]。综上，低氧干预下NO 合成增加、ET含量不变或降低对微血管反应性的提高也有着重要作用。

3.3 低氧通过PPARγ和PPARβ/δ改善血脂代谢因子的表达，提高微血管反应性

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome prolif⁃erator-activated receptor，PPAR）包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3 种亚型。研究表明，低氧干预能通过激活PPARγ路径提高胰岛素的敏感性[57]。胰岛素能促使eNOS磷酸化诱导NO产生，增强机体抗氧化能力，减少炎症反应等途径，对内皮细胞产生保护作用，提高血管舒张功能[19]。此外，低氧干预还能通过激活PPAR-β/δ的激活能增强脂肪酸代谢，改善血脂代谢因子的表达[57]。高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂联素等血脂代谢因子的改变与微血管反应性有着密切关系。氧化性低密度脂蛋白能直接损伤血管内皮细胞，导致内皮细胞脱落、炎症反应并抑制NO 的释放，而血管剪切应力的生理性增加能够减轻血管黏着斑过度重塑，促使内皮细胞与细胞外基质的黏附更为牢固，减少内皮细胞损伤，促进NO 的合成与释放[58]。生成的NO 能进一步促进低密度脂蛋白氧化过程，降低低密度脂蛋白含量，进而对微血管内皮细胞产生保护作用[59]。综上，低氧通过PPARγ和PPARβ/δ改善血脂代谢因子的表达有助于微血管反应性的提高。

4 结论

低氧干预提高微血管反应性在慢性病的康复治疗中有一定的应用价值，肥胖、糖尿病等代谢性疾病患者可通过低氧运动提高微血管反应性，而心脑血管等疾病患者应以低氧适应为主；但低氧干预不适于癌症患者的康复，在癌症的治疗过程中微血管的增生增大了癌细胞转移的风险。