左、右半结直肠癌差异性研究进展

钟敏儿，吴 斌

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京100730

作为人类最常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌严重危害着人类的健康。随着科学研究的不断深入，学者们逐渐发现左、右半结直肠癌在流行病学、解剖特点、临床表现、分子特征、预后等方面均存在较大的差异[1- 3]。Bufill[4]早在1990年就从分子遗传学角度证实左半结肠癌与右半结肠癌之间存在明显差异，并提出“左、右半结直肠癌发病机制不同”的观点。近年多项临床研究的回顾性分析从治疗及预后的角度提出：结直肠癌原发灶的位置是影响患者预后的独立危险因素[5- 8]。而造成左、右半结直肠癌之间差异的原因仍然存在争议，近年越来越多研究聚焦于此。本文主要综述左、右半结直肠癌的差异性研究进展。

左、右半结直肠的划分

目前关于左、右半结直肠的划分尚无统一标准。主流观点认为划分左、右半结直肠的边界是结肠脾曲，也就是说，自回盲部起，直至横结肠的近端结肠都属于右半结肠，而从结肠脾曲起，余下的远端结直肠则为左半结直肠[3，9- 10]。虽然直肠癌在解剖位置、流行病学及治疗上有别于结肠癌，但基因组学分析显示结直肠癌在基因组层面是无法区分的[11- 12]。因此，不少学者在研究结直肠癌的左、右差异时，把直肠癌归类至左半结直肠癌中。也有不少研究者认为横结肠右2/3属于右半结肠，剩余的左1/3横结肠则划分至左半结肠[13]，这个观点主要来自于胚胎起源学说。此外，部分研究者认为横结肠癌可能有别于右半结肠癌或左半结肠癌[9，14]，“FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗 Kras 野生型转移性结直肠癌的Ⅲ期研究”(CALGB/SWOG 80405试验)在比较左、右半结直肠癌差异时就排除了横结肠癌，以回盲部至结肠肝曲为右半结肠，结肠脾曲至直肠为左半结直肠[6]。该研究的项目负责人Venook[15]认为，横结肠较短，且横结肠癌发生率较低，无论把横结肠癌归类到右半结肠癌还是左半结直肠癌，都不影响Ⅳ期左、右半结直肠癌对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)单抗靶向治疗的疗效差异。与这种观点一致的是，Loree等[9]的研究结果提示横结肠癌的分子突变谱既不与右半结肠癌相似，亦不同于左半结肠癌。此外，大量研究证实右半结肠癌不能从EGFR靶向治疗中获益，但Loree等[9]的研究结果显示横结肠癌患者却可从EGFR靶向治疗获益。由此推测横结肠癌可能区别于传统分类的右半结肠癌。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)结直肠癌指南对右半结肠癌的定义是：从回盲部至结肠肝曲处的肿瘤；而左半结(直)肠癌则定义为结肠脾曲至直肠上的肿瘤[16]。NCCN指南在针对左、右半结肠癌提出不同治疗方案时，并未提及横结肠。所以横结肠在这“左、右半之争”面前应如何划分，目前尚无定论。

左、右半结直肠胚胎起源不同

在胚胎起源上，回盲部、升结肠及右2/3的横结肠起源于中肠，而剩下的左1/3横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠则起源于后肠[17]。中肠及后肠不同的起源导致其在胚胎发育的细胞迁移、分化过程中呈现不同的基因表达模式。例如，按照颅尾极化的方向，多种同位序列以及其他基因呈梯度变化[14]。因此，左、右半结直肠的胚胎起源差异可能为二者的差异埋下生物学基础。目前已有报道指出，正常的左、右半结肠上皮之间存在基因表达谱差异。一项针对正常左、右半结肠上皮的荟萃分析鉴定出351个差异表达基因。除了与结肠发育相关的同位序列以外，EGFR配体外调节蛋白的表达也因侧而异[14]。细胞色素P450家族在右半结肠中的表达水平显著高于左半结肠。而大多数涉及细胞周期控制的基因以及参与DNA复制、DNA损伤修复和DNA加合物代谢的基因都在左半结肠过表达[18]。

左、右半结直肠癌组织学特征及生物学行为差异

与左半结直肠癌相比，右半结肠癌肿瘤体积更大，分化程度更低，分期晚，组织浸润更明显[14]。低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌等分化程度不佳的病理类型更常见于右半结肠癌[19- 21]。右半结肠癌组织中黏液素蛋白相关抗原M1表达显著高于左半结肠癌，因此，右半结肠癌中黏液腺癌、印戒细胞癌的比例更高[22]。这些肿瘤细胞产生的黏液素蛋白可被分泌到细胞外，细胞外黏液素穿过肿瘤壁，可协助其局部扩散[22]。部分回顾性研究表明黏液腺癌病理类型是结直肠癌的独立危险因素[23- 24]，但这一观点仍然存在争议。针对结直肠癌的转移模式，一项研究样本大于5000例的大样本尸检研究发现大部分左半结直肠癌倾向于向肝、肺转移，而网膜、腹膜这些与较差预后相关的靶器官转移则更多见于右半结肠癌[25- 26]。

左、右半结直肠癌预后差异

近年多项临床研究指出结直肠癌原发灶的位置可以预测转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)的预后[5- 8]。例如，Tejpar等[5]对西妥昔单抗与伊立替康联合作为一线疗法治疗转移性结直肠癌研究以及伊立替康联合西妥昔单抗与西妥昔单抗联合贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗研究的回顾性分析指出，不管采用何种一线治疗方案，右半结肠癌的预后都比左半结直肠癌差。一项纳入66项临床研究、包含1 427 846例结直肠癌患者的荟萃分析发现：结直肠癌原发灶位于左侧与死亡风险显著降低有关(HR=0.82，95%CI=0.79～0.84，P<0.001)，并且这种相关性与肿瘤的分期、患者种族、是否接受辅助放化疗、研究发表年份以及纳入研究的质量均无关[27]。即使控制已知的因位置不同而出现差异的预后危险因素，右半结肠癌仍然预后更差[9]。

以CALGB/SWOG 80405试验[6]为代表，越来越多证据表明在mCRC中，原发灶位置不仅可以预测患者预后，还能预测对EGFR单抗治疗的获益[5，28- 30]。无论Ras突变状态如何，原发灶为右半结肠癌的mCRC患者均不能从西妥昔单抗治疗中获益。在大量高级别循证医学证据的基础上，NCCN自2017年起将“结直肠癌左、右半之争”写进了结直肠癌指南。目前NCCN指南仅推荐EGFR单抗用于Ras野生型的Ⅳ期左半结肠癌。对于原发灶位于右半结肠癌的mCRC，无论Ras状态如何，都不推荐一线使用EGFR单抗治疗[31- 32]。

对于非转移性结直肠癌，肿瘤位置对预后的影响依然存在。笔者对2005至2012年在北京协和医院接受结肠癌根治术的175例Ⅲ期结肠癌患者进行回顾分析，结果显示无论比较总生存还是疾病无进展生存，右半结肠癌患者的预后都显著差于左半结肠癌患者[19]。另一项纳入1869例Ⅲ期结肠癌患者的回顾性研究指出，与左半结肠癌相比，右半结肠癌患者不仅总生存更短，其在复发后的生存时间亦明显缩短[33]。这些研究表明，结直肠癌的左、右半差异并不只存在于mCRC，非转移性结直肠癌同样可以观察到相似的临床特征。

左、右半结直肠癌分子学特征差异

分子发病机制目前发现至少有3种分子途径可引发结直肠癌：染色体不稳定性(chromosomal instability，CIN)途径、微卫星不稳定表型(microsatellite instability，MSI)途径、CpG岛超甲基化表型(CpG island hypermethylation phenotype，CIMP)途径。CIN途径是染色体数量或结构异常突变，既可能促进原癌基因激活，又可能导致抑癌基因活性降低[34]。约85%侵袭性结直肠癌存在CIN[11]。相比之下，左半结直肠癌更容易出现CIN及非整倍体现象[14]。MSI途径是由于错配修复系统障碍引起细胞累积整个基因组DNA的错误，表现为在基因组内累积了重复几十到几百次的核苷酸碱基短序列中的异常，导致DNA移码突变影响基因组的稳定性。根据其检出频率可分为3种：(1)微卫星稳定(microsatellite stable，MSS)，无明显的MSI出现；(2)MSI-L，MSI出现频率低，一般低于30%；(3)MSI-H，MSI出现频率高，一般高于30%。统计显示10%～15%散发结直肠癌存在MSI，右半结肠癌出现MSI表型的频率显著高于左半结直肠癌[9，14]。CIMP是表观遗传不稳定的一种表现，启动子过度甲基化导致相关基因沉默，诱导肿瘤发生。CIMP途径在散发结直肠癌发生率约为15%[35]。大部分散发的MSI结直肠癌基因沉默不是因为特定基因的错配修复突变，而是由于错配修复酶(如MLH1)基因启动子的超甲基化。即散发结直肠癌MSI状态通常与CIMP相关。现有研究已证实高度超甲基化(CIMP-H)及MSI-H的频率自直肠向升结肠方向逐渐升高，且右半结肠癌CIMP-H显著高于左半结肠癌[9，36- 37]。值得注意的是，CIMP及MSI都与预后相关，这两个分子特征在左、右半结直肠癌之间的分布不均，可能与二者的预后差异有关。CIMP-H结直肠癌预后较差[38- 40]，而MSI对预后的影响则取决于肿瘤分期。目前的研究证据显示，在Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌中，MSI-H患者的预后优于MSS患者[41]。但是，在mCRC中却是截然相反的情况。MSI-H的Ⅳ期结直肠癌生存时间显著缩短[42]，具体原因尚不明确。

基因突变右半结肠癌比左半结肠癌有更严重的突变负荷及更复杂的突变谱，并且这一特征独立于微卫星状态。虽然MSI多见于右半结肠癌，而MSI-H肿瘤的基因突变频率高于MSS肿瘤[11]。但是，即使同是MSS肿瘤，右半结肠癌的有害突变数量仍然明显高于左半结肠癌[14，26]。就算只考虑癌基因，也观察到类似的差异趋势[14]。几乎所有右半结肠癌都出现了原癌基因的突变激活，而左半结直肠癌出现原癌基因突变激活者不足一半[26]。这表明突变频率更高可能是右半结肠癌的一个重要特征。

KRAS、PIK3CA、BRAF、PTEN及GNAS等基因突变均多见于右半结肠癌[9，42- 44]。约2/3具有BRAF突变的结直肠癌起源于右半结肠[42]，这也可能是Ⅳ期右半结肠癌预后更差的原因之一。既往研究指出BRAF突变与腹膜转移及癌性腹水高度相关，而KRAS突变则与卵巢转移关联[26，45]，右半结肠癌中这两种转移表型与之相符。而左半结直肠癌中多见的基因突变则是抑癌基因TP53及APC，TP53及APC在左半结直肠癌中的突变频率是右半结肠癌的1.2～1.3倍[9，17]。右半结肠癌有更复杂的基因突变谱，这些富集的突变可影响Ras-MAPK、PI3K和TGF-β等多个重要信号通路的改变。而突变累积发展需要时间，这就为右半结肠癌患者年龄普遍偏大提供了解释。

基于两侧结直肠癌突变谱的差异，Yaeger等[26]推测左半结直肠癌的生长可能并非依靠激活有丝分裂途径的突变，而是主要依赖于EGFR等天然的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)的信号传导。携带RTK的染色体区域的扩增更常见于左半结肠癌，其中，HER1和HER2在12%的左半结直肠癌中异常扩增[14]。不少研究也指出RTK的配体在左半结直肠癌中显著增多[17，26]，强有力地支持了这一假说。这些激活RTK的配体转录上调可能在左半结直肠癌中起着致病作用。这也可能解释了为何左、右半结直肠癌对EGFR靶向治疗的反应迥然不同。

共识分子分型共识分子分型(consensus molecular subtypes，CMS)基于基因表达特征将结直肠癌患者分为4个亚型，旨在从基因表达水平区分患者的内在异质性。这4个亚型分别为：CMS1(MSI免疫型)、CMS2(经典型)、CMS3(代谢型)和CMS4(间充质型)[46]。一半以上的左半结直肠癌为CMS2分型，CMS1与CMS3在左半结直肠癌中占比很小。而右半结肠癌则不同，虽然CMS1及CMS3两个分型在右半结肠癌中显著多于左半结肠癌，但全部4个分型均在右半结肠癌中呈现，且所占比例比较均等，可见右半结肠癌内部也存在异质性。CMS3及CMS4在左、右半结肠癌之间的分布差异较小，与此相对的是，CMS1显著多见于右半结肠癌，而CMS2则多见于左半结肠癌。CMS1突变负荷高、高甲基化、MSI，与右半结肠癌的特征相符。来自伊立替康联合西妥昔单抗与西妥昔单抗联合贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗研究的数据显示，CMS分型与患者预后显著相关：CMS2患者的中位总生存时间最长，CMS4次之，CMS1患者的中位总生存时间最短[47]。结合4种CMS分型在左、右半结肠癌的分布，可能为右半结肠癌患者预后差于左半结肠癌提供解释。

小 结

左、右半结直肠癌在临床特征、对治疗的反应、预后、分子学特征等多方面存在显著差异。目前普遍认为结直肠癌原发灶的解剖部位与预后相关，并且可能是EGFR单抗疗效的预测因素。肿瘤部位可能仅是分子生物学特征的替代，大量研究从基因层面揭示了左、右半结肠癌的差异。这些分子层面的差异可能为二者的生物学行为差异提供解释，或者提供潜在的新治疗靶点。总之，这一认知的革新将对结直肠癌的个体化治疗、精准化治疗产生巨大影响。