结核性腹膜炎的临床现状及研究进展

张云华，朱盛华

1华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科，武汉 430022 2中山大学附属第一医院消化内科，广州 510080

结核病(tuberculosis，TB)是全球十大死亡病因之一，据WHO统计，2018年估计有1000万人患有结核病，死亡人数达150万人，而TB发病率与病死率的增加，与社会经济条件、艾滋病流行、静脉吸毒、免疫功能低下及对一线药物的耐药病例数增加等密切关联[1]。关于2018年新发结核病及利福平耐药病例数，中国在结核病高负担国家中排名第二，分别占全球总量的9.00%和14.00%，可见结核病仍是主要健康问题，其终结面临巨大挑战[2]。结核性腹膜炎(tuberculous peritonitis，TBP)占所有结核病例的0.10%～3.50%，占所有肺外结核病的4.00%～10.00%，指由TB在腹膜中生长引起的慢性、弥漫性炎症[3]。TBP感染途径包括腹腔内结核直接蔓延和血行播散，见于任何年龄，以20～40岁居多，女性多于男性。鉴于TBP缺乏特异性症状，且多伴有腹水，需与多种腹部疾病相鉴别，临床上常出现诊断治疗的不及时以致患者病死率高[4- 5]。对此，提高及时明确诊断十分关键，本文主要分析总结近年TBP的相关研究，为TBP的临床诊治提供参考。

临床特征

TBP患者常合并全身其他脏器TB感染，临床病史询问发现多数有结核接触史，出现结核中毒症状，包括午后低热、盗汗、乏力、纳差、消瘦等。既往研究指出，TBP患者就诊主要症状有腹痛、腹胀、发热，从发病到就诊时间持续数周至数月[4，6]。疼痛性质多为隐痛，程度不一，位于脐周局部或全腹。TBP常见分型有黏连、渗出、干酪以及混合4种，以渗出型多见，可能因淋巴管阻塞导致大多TBP患者出现量不等的腹水，移动性浊音可呈阳性[7]。腹膜在受到TB感染的炎症刺激而增生、肥厚，致使全腹紧张，触诊腹壁时呈揉面团的柔韧感。而腹部揉面感亦出现在癌性腹膜炎及血腹等病症，因此，单纯从临床特征出发难以做出明确诊断，必要的辅助检查对TBP的及早诊治十分重要。

血液学检查

一般炎症感染指标在TBP的鉴别过程中，常检查炎症感染指标，包括血常规、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等。在23例TBP患者的临床研究中发现，17.40%患者合并贫血，且可见ESR(82.61%)和CRP(100%)的升高；ESR的增快常表明炎症活动，但同样出现于恶性肿瘤、肝硬化及部分贫血患者，对诊断TBP的价值有限；CRP作为急性期应激反应蛋白，常用作监测疾病发展的非特异性检验指标，与ESR比较不受性别、贫血等因素影响，CRP的升高见于TBP、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、创伤及其他细菌感染，该项研究中ESR和CRP阳性率高，考虑到纳入研究病例少，且ESR、CRP的升高常见于其他病症，其诊断价值仍需进一步研究验证[8]。

结核相关血清学指标目前临床常用检查有传统的结核抗体(tubercle bacillus antibody，TB-Ab)和结核菌素(purified protein derivative，PPD)试验，以及近年推荐的T细胞斑点实验(T cells spot test，T-SPOT)试验。TB-Ab检测原理是通过使用免疫金染色法检测TB抗原刺激的人体相应抗体，机体在既往感染TB后便可产生特异性抗体。PPD试验，主要是通过皮内注射结核菌素或纯蛋白衍生物，再依据注射部位的皮肤状况判断TB感染情况。PPD试验测试简单，易出现交叉反应，且阴性反应可见于TB感染初期、老年人、严重TB患者及免疫力低下患者。考虑到老年结核病患者PPD检测有回忆反应，在老龄人群TBP疑似病例鉴别诊断时可以应用。机体在受TB抗原刺激后，外周血出现特异性T淋巴细胞并与TB抗原结合产生γ-干扰素，而当前检测TB感染的最新方法T-SPOT试验，又称作结核感染干扰素释放试验，通过检测干扰素确定是否感染TB。在曹远国等[9]研究报道中，TB-Ab检测阳性率是16.36%，而T-SPOT试验和PPD试验检出阳性率均高于TB-Ab，分别是98.18%和49.09%，进一步分析发现T-SPOT试验特异度(93.13%)高于PPD试验(60.00%)。由此可见，T-SPOT试验应优先推荐用于疑似TBP患者的排查。

血清CA125检测CA125是发现于上皮性卵巢癌的一种大分子糖蛋白，来源于胚胎发育期的体腔上皮，正常情况下卵巢组织及血清中CA125的含量都十分低。研究CA125对诊断上皮性卵巢肿瘤(浆液性肿瘤)敏感性较高，在临床应用过程中发现升高的CA125同样见于TBP、盆腔炎等病症，有趣的是，TBP患者行抗结核治疗后的CA125水平明显下降，因此，CA125推荐用于评估TBP的治疗效果[10]。

影像学检查

腹部B超以腹痛、腹胀、腹水为主要临床表现的腹部疾病种类多，如TBP、恶性肿瘤腹腔转移、肝硬化等。腹部B超简便安全、价格低廉，作为常规影像学检查，在初步筛查腹部疾病中有重要作用，并可在超声引导下行腹腔穿刺送检腹水[11]。

腹部CT检查鉴于TBP患者的腹部症状，在就诊过程中常行腹部CT检查，既往研究显示CT主要表现有腹水、腹膜增厚、增高的大网膜密度及肿大或腹膜后淋巴结等[12]。闵辉东[13]在腹部CT鉴别诊断TBP的研究中发现，腹部CT诊断符合率达到90.00%，高于腹部超声(78.30%)。Ramanan 和Venu[14]在对鉴别诊断TBP于腹膜癌的研究中指出，腹部CT的网膜边缘征象的诊断敏感性为85.00%，特异性为96.00%，准确率达到92.00%，与前期研究基本一致，可见腹部CT检查对诊断TBP的价值极高。

全身正电子放射断层扫描—CT检查全身正电子放射断层扫描(positron emission tomography，PET)-CT因价格昂贵，常在高度怀疑肿瘤或存在肿瘤转移时检查并指导进一步治疗。有报道全身PET-CT在鉴别引起腹膜增厚病因的价值优于腹部CT，全身PET-CT的敏感度和准确率分别是76.20%和81.20%，均高于腹部CT的58.30%和63.10%，而进一步分析显示诊断腹膜结核的假阳性率仅4.70%，可见全身PET-CT可明显改善TBP的早期诊断，但因存在经济条件等因素，全身PET-CT在临床很少专用于诊断TBP[15]。

有创性检查

腹水常规和生化检查在B超引导下对TBP患者行腹水穿刺送检，腹水外观呈草绿色或血色。腹水是临床的常见病，病因种类多，包括肝硬化、恶性肿瘤腹膜转移、TBP、布加综合征、结缔组织病、嗜酸性粒细胞胃肠炎、肝小静脉闭塞综合征等，因此出现诊断棘手。对于肠结核、克罗恩病或结直肠肿瘤腹腔转移等出现腹水情况，需首选考虑结肠镜进一步检查，必要时活检明确引起腹水病因。腹水分类有渗出液或漏出液、门脉高压性或非门脉高压性腹水、良性或恶性腹水，而理论上TBP形成的腹水为渗出液、非门脉高压性及良性。过去常用李凡他试验(Rivalta test)、血清腹水蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)对腹水性质做出判断。最近有研究指出李凡他试验的诊断价值明显低于腹水总蛋白，推荐腹水总蛋白、SAAG作为相关生化检测指标，其中李凡他试验、腹水总蛋白和SAAG在鉴别诊断渗出液的准确性分别是76.22%、85.86%和85.32%，且TBP的腹水总蛋白阳性率达到98.00%，高于SAAG的93.00%，可见腹水总蛋白和SAAG在诊断TBP的价值优于传统的李凡他试验定性检测，SAAG在临床需24 h内采取腹水和血清进行检测，在一定程度上受到限制，因此，腹水总蛋白更应推荐用于辅助TBP的诊断[16]。另一项研究指出腹水胆固醇在鉴别诊断TBP的阳性率达到100%(42/42)，而SAAG的阳性率为90.00%(36/40)，因此，腹水胆固醇应该在TBP的诊断中得到推广使用[17]。

传统腹水细菌学检查腹水穿刺后常规送检TB涂片和培养，研究报道TB涂片诊断阳性率低于13.00%[18- 19]，提示腹水涂片行抗酸染色对诊断TBP价值有限。腹水TB培养阳性的微生物学证据是目前诊断TBP的金标准之一，先前有研究显示其腹水培养阳性率39.60%(21/53)，因敏感性低且培养花费时间较长，延迟了TBP疑似病例的诊断，一定程度上增加了病死率[18]。

腹水细菌学检查新技术BACTEC MGIT 960液体快速培养技术在诊断TB的推广使用，得以对TB进行快速培养，缩短培养时间并获得临床一线抗结核药物的药敏结果[20- 21]。随着分子生物学技术在结核病的发展应用，Gene Xpert MTB/RIF检测(简称Xpert)作为一种基于实时聚合酶链反应的分子诊断试验，被WHO认可用于检测TB和多药耐药性，在检测各种临床标本中TB检测均取得良好效果，包括肺结核和多种肺外结核的诊断，但TBP除外。李静等[22]研究显示Xpert检测TBP敏感性为12.30%(9/73)；而Liu等[23]纳入191例TBP患者进行分析，发现Xpert的敏感性仅18.3%，且Xpert阳性是基于细菌DNA的存在，而不能区分TB为活菌或死菌，即使在完成治疗后，该检测仍可能呈阳性，不应用于监测治疗反应。虽然Xpert检测提高结核病和利福平耐药性的检测水平，但鉴于其在诊断敏感性等方面的不足，已开发出Xpert-MTB/RIF-Ultra(Xpert-Ultra)检测技术。Dorman等[24]研究显示Xpert-Ultra对肺结核病例诊断的敏感性优于标准Xpert，尤其在TB负荷较低的个体，而Xpert-Ultra对于TBP的诊断价值仍有待进一步研究。

腹水腺苷脱氨酶检测腺苷脱氨酶(adenosine deaminase adenase，ADA)是一种与机体细胞免疫相关联的核酸代谢酶类，分布于全身各组织中，在嘌呤核苷分解代谢过程中起关键作用，能催化腺嘌呤核苷降解并最终氧化成产物尿酸。近年研究报道ADA应用于TB感染、血液肿瘤、免疫缺陷病的辅助诊断，一项关于腹水ADA诊断TBP的研究指出，以30 U/L为界值诊断TBP的灵敏度和特异度分别是93.00%、94.00%，因此，腹水ADA的检测常出现在当前对TBP的诊断工作中[25]。在Huang等[6]的研究中，ADA诊断TBP的阳性率仅56.25%(27/48)，与既往研究相差较大，提示ADA对于TBP的诊断价值仍需扩大病例数进行验证。

腹腔镜检查腹腔镜检查作为有创性检查，并发症可能有出血、脏器损伤、气胸及空气栓塞等。作为诊断TBP的金标准之一，典型腹腔镜下表现有：(1)腹膜、网膜增厚伴腹水；(2)多发散在的黄白色结节；(3)腹膜后、网膜后钙化的淋巴结等。既往有系统性综述总结指出，腹腔镜对于诊断TBP，报告并发症率低于3.00%，且具有较高的诊断敏感性(93.00%)和特异性(98.00%)[4]。有研究对腹腔镜活检组织进行抗酸染色和培养后，鉴别TB的阳性率分别是58.50%(24/41)、98.00%(40/41)，相比于腹水的2.00%(1/53)、39.60%(21/53)，均有明显提高，可见腹腔镜在对TBP的确诊有极高价值[18]。虽然腹腔镜检查对TBP诊断价值高，该检查可清楚地观察到腹腔内形状、腹水量，并通过活检取腹膜或结节等组织进而明确诊断，但在TBP的诊断应用中主要是针对病因不明且高度怀疑TBP的患者，另外，腹腔镜检查需考虑到患者经济条件及医院手术条件，遂在行腹腔镜检查前，应考虑各种非侵入性检查的结合诊断[6]。

经验性抗结核治疗

TBP的早期诊断和治疗对改善患者病情极其重要，有研究指出延迟抗结核治疗与高死亡率相关[5]。然而，TBP的诊断复杂，需与其他病因相鉴别，在部分患者经血液学、影像学等检查后仍不能明确诊断，排除其他病因情况下可考虑行经验性抗结核治疗。当前TBP治疗原则遵循肺外结核病治疗方案，以全身抗结核药物治疗为主，辅助营养支持及腹腔局部治疗，标准治疗时间至少12个月，一线用药包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺4种口服药。除耐药结核病外，多数患者在抗结核治疗4～6周后有效，症状缓解，6个月时疗效明显，腹部影像学出现腹水减少及腹部其他表现的改善[3，18，26]。

接受抗结核治疗需格外注意：抗结核药物常引起肝脏毒性，需辅助保肝治疗并监测肝功能变化；合并有营养不良、低蛋白血症时，可通过静滴白蛋白或高蛋白饮食，增强机体免疫力；大量腹腔积液患者则需尽早行腹腔置管引流术，减轻压迫及腹腔黏连情况；对于耐药TBP患者，治疗时间需延长，并考虑还要调整治疗方案，给予二线用药，包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、环丝氨酸、特立齐酮等[1]。杨家盛等[27]在分析肺结核合并糖尿病患者的血糖浓度与抗结核治疗效果的相关性时发现，血糖水平的稳定对抗结核疗效有直接影响，考虑到部分TBP患者合并糖尿病的情况，建议该部分患者在抗结核治疗同时规范降血糖治疗，从而改善预后。

综上，TBP的临床诊断十分棘手，早期诊断十分关键，在当前国内外结核病发病率增加的形势下，TBP的诊断对国内外医疗工作者都构成巨大挑战，未来需要继续探索研究其诊断手段以提高确诊率。