骨性关节炎的国内外研究现状及治疗进展*

潘 炳，周颖芳△，方 芳，林芷君

(1.广州医科大学附属第三医院，广州 510150； 2.广州中医药大学针灸康复临床学院，广州 510405)

骨性关节炎(osteoarthritis, OA)是由于劳损、肥胖、创伤、过度运动、关节先天性异常、关节畸形、遗传等多种因素引起的以关节软骨退行性变为主，同时伴有软骨下骨硬化增生的慢性骨关节病，主要临床表现为缓慢进展的关节疼痛、肿胀、僵硬、活动受限以及关节畸形。流行病学调查研究发现，目前我国的OA总患病率约为15%，不同地区的患病率存在着明显差异[1]。

1 西医发病机制与治疗

1.1 发病因素

OA是影响老年人生活质量的最常见的关节疾病之一，病因病机复杂多样。研究发现，OA不但受年龄、性别、肥胖等个体因素影响，还与运动损伤、代谢、遗传、免疫等因素密切相关。

1.1.1 个体因素

(1)年龄：OA是最常见的关节退行性病变，好发于老年人。随着年龄的增长，关节软骨老化，软骨细胞外基质成分以及软骨细胞信号传导发生改变，导致软骨基质发生水丢失，基质金属蛋白酶(MMPs)产生增加，软骨细胞出现不可逆性的损伤，骨量丢失以及骨强度减弱，从而导致OA的发病率不断增加[2]。另外，伴随着年龄增长而出现的韧带松弛、肌肉无力萎缩和躯体感觉异常，导致关节不稳、软骨受力不平衡，也是促进OA发生发展的重要原因[3]。

(2)性别：OA的发病还与性别有很大的关系。女性的患病率明显高于男性，尤其在50岁以后[4]，雌激素是导致OA发病具有性别差异的主要原因。由于雌激素减少，绝经后妇女的关节软骨分解明显增加，提示雌激素对关节软骨具有保护性作用。且大量数据也证实，外源性雌激素对软骨和骨转换具有保护作用[5]。另外，由于疼痛反应和疼痛行为不同，以及一般健康状况的变化、肥胖、衰老、血管健康等因素的性别差异[6]，也使女性更容易罹患更严重的OA。

(3)肥胖：肥胖是公认的OA危险因素，不仅增加机体的机械负重，导致关节软骨耗损的增加，还与代谢、炎症、免疫等因素相关。脂肪组织分泌的脂肪因子，可以促进关节滑膜增生、巨噬细胞活化、软骨分解代谢和髌下脂肪垫的纤维化，进而导致关节破坏的恶性循环[7]。在所有脂肪因子中，瘦素是目前研究最多也最为重要的因子之一。血清中瘦素水平与体质量指数呈明显正相关，并在晚期OA患者关节软骨与关节液中，瘦素的水平和活性明显增高[8]。研究发现，瘦素在OA的发生发展中起着双重作用，既能通过促进软骨细胞产生IL-1β、MMP-9和MMP-13及OA的进展[9]，又能使软骨细胞免受不良机械应力等有害刺激，延缓软骨细胞退化，进而抑制软骨细胞死亡[10]。

1.1.2 生物力学和运动损伤因素 运动损伤导致关节结构的异常，增加软骨丢失风险，可以直接导致OA的发生[11]。曾经有过关节损伤的患者，在老年时罹患OA的风险是正常人的5倍[12]。局部负荷改变、关节力线异常以及生物力学的改变，是过度运动或者关节损伤引起OA发生发展的重要因素。一氧化氮(NO)可以诱导软骨细胞表型改变、凋亡，促进MMPs的产生，而关节损伤导致机械应力的改变，则会增加IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子的表达，诱导NO分泌以及蛋白多糖在游离软骨细胞的合成[13]，从而促进OA的发展。从生物力学的角度看，OA的发展可分为细胞外基质蛋白分解、软骨表面的纤维化和侵蚀、滑膜炎症形成三个阶段[14]。软骨基质主要由蛋白多糖和胶原组成，含水量大，能增加关节的荷载能力，关节软骨则能分散关节表面的压力。当OA形成时生物力学的改变，可以促进氧化应激反应，导致软骨基质降解[15]，协同软骨表面纤维化的形成，进一步加速关节软骨的退变。

1.1.3 免疫因素 (1)固有免疫：越来越多证据表明，免疫因素参与OA的发生发展，其中固有免疫在疾病的进展过程中发挥着重要作用，软骨细胞和滑膜细胞是参与固有免疫的主要成分[16]。在OA的发展过程中，关节软骨老化、锌转运蛋白表达增加[17]，以及关节损伤等原因可以促使基质金属蛋白酶分泌增加，从而导致软骨基质的降解。而软骨基质降解所产生的内源性分子则可以作为损伤相关分子模式(DAMPs)激活Toll样受体(TLRs)，进而激活固有免疫系统[18]。关节滑膜组织中的巨噬细胞在正常情况下处于静止状态，但在OA形成后，DAMPs 可以直接激活巨噬细胞[19]，且巨噬细胞的活化程度与OA的进展状态以及疼痛显著相关，这提示巨噬细胞相关滑膜炎是OA结构损伤和进展的驱动因素[20]。

(2)适应性免疫 OA患者关节液中，除了有大量巨噬细胞被激活外，同时存在着大量浸润的T细胞[21]。关节中Th1、Th17和Th22细胞之间比例的失衡，尤其是终末期OA，CD4+T细胞向活化的Th1细胞极化，诱导破骨细胞分化，从而促使软骨下骨吸收增加[22-23]。与正常人比较，OA患者外周血中免疫细胞的组成也有明显变化，CD4+T细胞和B细胞比率低于正常人，而CD8+T细胞则高于正常人[24]。由此可见，免疫功能紊乱与OA的发展关系密切，而且适应性免疫反应参与OA的病理过程，主要与软骨胶原和软骨蛋白多糖的免疫原性有关。研究发现，Ⅱ型和Ⅺ型胶原都有特定的抗原位点，关节软骨耗损导致这些特定的抗原表位暴露，能诱导关节炎的发生[25]。另外，软骨蛋白多糖的G1区也存在着特定的抗原表位，可以在OA患者中诱导特定的T细胞反应，促进软骨降解[26]。

1.1.4 炎症代谢因素 炎症通过促进关节中的分解代谢反应，参与OA的病理过程，并通过敏化患者的痛觉、介导疼痛的发生[27]，在OA发病中发挥着核心作用。OA患者的关节组织、关节液和外周血中，IL-1β、IL-6、IL-8、IL-15、TNF-α等炎症因子明显增加[28]，其中部分炎症因子是在关节组织损伤或软骨分解时产生的，可以改变软骨细胞的功能和分化。在这些典型的炎症因子中，最重要的是能抑制软骨基质基因表达，阻止软骨基质合成的IL-1β，不仅可以抑制软骨细胞中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的产生，而且能增加多种炎症介质如IL-6、IL-8的表达，促进软骨细胞产生活性氧(ROS)以及多种基质金属蛋白酶，从而导致软骨基质的降解，并在OA的发展中起着重要作用[29]。此外，炎症因子还可以刺激软骨细胞产生ROS和NO，对软骨细胞线粒体造成氧化损伤，进而通过线粒体依赖或内质网应激途径诱导软骨细胞凋亡。如IL-1β和TNF-α可以通过诱导线粒体DNA损伤，降低能量产生和线粒体转录，干扰软骨细胞线粒体功能，从而诱导软骨细胞凋亡[30]。

1.2 西医治疗

OA的西医治疗主要分为药物治疗和手术治疗两部分，药物则主要分为缓解症状和改善病情两大类。非甾体类抗炎药(NSAIDs)是最常用的药物，能减少炎症因子产生，起到抗炎镇痛作用。不过，NSAIDs存在胃肠道、神经系统、血液系统及过敏等方面的副作用，甚至可能加重关节损伤，而且这类药物只起到对症治疗作用，并不能减缓病情进展。另一类具有明显抗炎、消肿、止痛作用，可以显著缓解OA临床症状的药物是激素。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制异常组织增生，减少关节积液，从而达到很好的消肿止痛效果。然而，长期使用糖皮质激素会导致骨质流失，加速关节软骨和软骨下骨病变，致使其临床应用受到限制，并不作为常规治疗的选择。在关节腔注射药物中，透明质酸也很常用，能针对关节软骨进行治疗，减缓OA病情。透明质酸是关节液和软骨基质的重要组成部分，可以恢复关节液的黏弹性，增强其润滑和减震缓冲作用，减轻关节摩擦，缓解疼痛，还可以预防软骨降解，降低炎症介质和MMPs的作用，在临床上有显著疗效。不过，关节腔注射透明质酸可能引起关节水肿、感染等短期或长期并发症，目前关于透明质酸的使用，仍存在很多疑问和争议[31]。氨基葡萄糖、硫酸软骨素可以抑制蛋白酶以及降解酶的活性，同样能针对关节软骨进行治疗，也是常见的改善OA病情的药物。

晚期OA会出现严重的关节畸形，药物治疗已没有太大作用，只能选择手术治疗，最为常见的是关节镜下关节清理术和关节置换术。关节镜下关节清理术适用于轻中度OA，往往能取得比较满意的疗效。而关节置换术则适用于重度OA患者，不仅可以显著减轻患者的痛苦，还能校正关节畸形，恢复关节功能，是所有OA患者的最后选择。手术治疗虽然可以达到很好的治疗效果，但医疗费用高昂，且术后可能带来严重并发症，存在一定的医疗风险。

2 中医病因病机与治疗

根据OA的主要临床表现，OA属于中医学“痹证”范畴。中医关于OA的记载，首见于《黄帝内经》。如《素问·痹证篇》中记载：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”中医古籍中没有骨性关节炎的病名，OA与中医古籍中所记载的膝痹、鹤膝风、老寒腿、白虎风、历节风、骨痨、缓疽等病证类似。

2.1 病因病机

中医认为OA的发生发展是内外因相互作用的结果，其中内指正虚，外指邪实，正虚是导致OA发生的根本，邪实是促使OA发生发展的关键。《素问·逆调论篇》云：“是人者，素肾气胜，以水为事……生于骨，肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人当挛节也。”《张氏医通》[32]中亦云：“膝者筋之府，屈伸不能，行则偻俯，筋将惫矣。故膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿气袭之。”可见，肝肾亏虚在OA发病过程中起到了重要作用。肾为先天之本主骨生髓，肝为罢极之本在体合筋，肾藏精肝藏血，精血充足筋骨得养则关节运动灵活有力。反之，如果肝肾亏虚、精血不充则会导致筋膜失养而出现关节屈伸不能、肢体运动不便的表现。《灵枢·本脏》云：“经脉者，所以行血气而营阴阳，濡筋骨，利关节者也……血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”素体气血亏虚，营卫不和，导致机体腠理不固，风寒湿乘虚而入，痹阻筋脉关节而发为痹证，是OA的另一个重要病机。如《景岳全书》中记载：“风痹之证，大抵因虚者多，因寒者多。惟气血不充，故风寒得以入之，惟阴邪留滞，故经脉为之不利。[33]”《太平圣惠方》中亦有记载：“夫劳倦之人，表里多虚，血气虚衰，腠理疏泄，风邪易袭，随其所感，而众痹生焉。[34]”因此，肝肾亏虚和气血不足是正虚导致OA的关键病机。

正虚为本，邪实为标，正虚和邪实相互作用共同导致痹证的发生。外邪主要为风、寒、湿三气，此三气乘虚侵袭机体后留于肢节、肌肉和经络之间，以致气血运行失畅、筋脉不得濡养、关节失利而发为痹证。风、寒、湿三气之间的偏胜也导致痹证的不同临床分型。病久不愈导致久病入络，也可以诱发内邪的产生，进一步加剧病情的进展，其中2个最重要的内邪是痰浊和血瘀。久病必瘀，痹证日久则内生瘀血，如《临证指南医案·痹》[35]中云：“风寒湿三气合而为痹，经年累月，外邪留著，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络，盖有诸矣。”风寒湿三气痹阻筋脉肢节，致使气血瘀滞、水气停滞而成瘀血痰浊。瘀血、痰浊的形成，又会进一步阻滞气血运行和津液代谢，致使关节失却滋养濡润，加重病情恶化。

2.2 中医药治疗

2.2.1 中医内治法 中医治病强调整体观念，在关注局部病变时更注重整体的辨证施治。OA的辨证分型主要有寒湿痹阻证、气滞血瘀证、气血虚弱证以及肝肾亏虚证。本虚标实是根本病机，肝肾亏虚是发病的关键，所以中药内治法治疗OA当从补益肝肾入手，同时兼顾祛风除湿、活血化瘀，根据具体的证候分型进行精确的遣方用药，往往能取得显著临床疗效且没有明显副作用，相对于西药治疗具有独特优势。

2.2.2 中医外治法 针灸和小针刀是目前中医治疗OA最重要的2种外治法。针灸具有疏通经络、祛风散寒、活血化瘀的作用，能有效缓解关节疼痛，改善关节功能。针刺引起内源性阿片类物质释放，从而达到镇痛作用的机制已经被很好的证实。研究发现，针刺所起到的抗炎作用在针刺镇痛中同样占据重要地位。针刺通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统来激活机体的自限性炎症反应，从而达到抗炎镇痛作用，尤其是在炎症导致的慢性疼痛中作用显著[36]。小针刀治疗主要通过特殊设计的针刀松解关节周围组织黏连，缓解肌肉痉挛，降低周围组织压力，从而恢复局部正常的生理结构和血流供应，达到缓解疼痛、恢复关节功能的目的，具有操作简便、创伤性小、疗效显著的等特点。

其他中医外治法还有推拿、理疗、中药贴敷、中药熏洗、中药涂抹、中药熨烫、中药定向透药等，这些各具特色的中医外治法具有各自的优势和适应症，结合具体临床症状可以灵活配合使用。

2.2.3 蜂针疗法 蜂针疗法是一种历史悠久的中医特色疗法，主要通过活蜂蛰刺特定穴位来达到治疗目的，由于其具有简便、低廉、疗效显著等优点，正逐渐成为新的研究热点。

蜂针蛰刺人体后，可使蛰刺部位的肤温短暂升高1～3 ℃，相当于结合针、药、灸3种治疗方法的作用。研究发现，蜂毒能显著抑制NO、NO合酶、环氧合酶、NF-κB(核转录因子)和TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的产生，上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达的同时，抑制促凋亡蛋白Bax合成，具有显著的抗炎抗凋亡和抗关节硬化作用[37]。NF-κB可以被TNF-α、IL-1等多种炎症因子激活，而活化后的NF-κB信号通路又可以反过来抑制炎症反应。活化的NF-κB主要与TNF-α相互作用，调节促凋亡蛋白和抗凋亡基因的表达，从而调节细胞凋亡。进一步研究发现，蜂毒调节软骨细胞凋亡，可能与MAPK、NF-κB等信号通路的活化密切相关；蜂毒肽通过阻断NF-κB信号通路的活化，抑制炎症因子产生以及软骨细胞凋亡，对关节软骨起到保护作用。在OA的发生发展中，软骨细胞自噬水平的降低同样起着非常重要的作用。正常情况下，细胞自噬和关节炎症之间存在相互抑制的作用。在OA的早期，软骨细胞自噬可以抑制炎症的激活，减缓OA的发展；而到OA晚期，关节炎症则会反过来抑制软骨细胞自噬，降低软骨细胞自噬水平，增加凋亡并加速病情的进展。体外研究发现，蜂毒可以诱导细胞自噬，减轻细胞凋亡所带来的损伤[38]。因此，蜂毒治疗OA可能与提高OA软骨细胞自噬水平有关。另外，蜂毒可以抑制MMP-2、MMP-9的表达，减少软骨基质降解[39]，可以刺激机体释放肾上腺皮质激素，上调Treg细胞活性，抑制Th17、Th1细胞的反应，具有显著的免疫调节作用[40]，被广泛应用于治疗各种自身免疫性疾病。除此之外，蜂毒还具有显著的抗纤维化、抗菌、抗病毒、镇痛等作用。

3 结语

OA病因众多，发病机制复杂，涉及到多条信号通路，目前尚未彻底阐明其具体的发病机制，仍有待进一步研究。目前OA的治疗方法繁多，但多以对症治疗为主，缺乏可以确切阻碍病情进展、彻底治愈OA的手段。在众多的治疗手段中，蜂针疗法因具有显著的抗炎镇痛、调节免疫、保护软骨基质、调节软骨细胞凋亡的独特优势，越来越受到广大医务工作者和广大科研人员的重视，有望为OA治疗做出突出贡献。因此，对于蜂毒治疗OA机制的阐释，将成为未来的研究热点之一。