幽门螺旋杆菌感染对妊娠期糖尿病患者妊娠结局的影响

范梦迪 李青菊 李俊 付威

郑州大学第二附属医院（郑州450014）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发现或首次诊断的糖耐量异常疾病。据报道，我国GDM 的发病率约为12.8% ～16.7%［1］。GDM 患者可因孕期血糖控制不佳或者血糖监测不严密，母儿并发症明显增加［2-3］。幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是消化系统最常见的感染菌，全世界约一半的人受到Hp的影响，且在发展中国家的比例更高［4］。近年研究发现，Hp感染与糖尿病有一定的关系［5-6］，国内外研究提示GDM 患者中Hp 的感染率明显升高［7］，且Hp 感染可通过不同的作用机制参与妊娠期疾病的发病过程。GDM 患者Hp 感染对母儿的不良影响可能比单一疾病影响更大，因此，更应该引起临床医师重视。本研究采用前瞻性、病例对照研究，探讨Hp感染对GDM患者妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选取2019年1月至2020年1月于郑州大学第二附属医院产科门诊进行规律产检的孕妇179 例，根据孕24 ～28 周OGTT 试验结果，将其分为对照组（n= 113）和GDM 组（n= 66）。GDM 组孕妇根据Hp 的检测结果分为Hp 阳性组和Hp 阴性组两个亚组。诊断标准：GDM 的诊断符合2014年版（中国）妊娠合并糖尿病诊治指南［8］。所有入组的孕妇均为第一胎第一产。排除标准：（1）非自然妊娠；（2）有习惯性流产、死胎、胎儿畸形等不良孕史；（3）双胎、多胎妊娠；（4）高龄产妇；（5）严重的肝肾、心功能不全；（6）曾行胃肠切除手术；（7）有吸烟史，家族病、遗传病史；（8）整个孕期血糖控制不达标者（控制目标：FPG ≤5.3 mmol/L，1 h PG ≤7.8 mmol/L，2 h PG ≤6.7 mmol/L），以及分娩前HbA1C ≥6.0%。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准，受试对象知情同意，并签署临床研究知情同意书。

1.2 Hp 检测方法入组孕妇于次日清晨空腹抽肘静脉血2 ～5 mL，置于干燥试管，待凝固后离心分离血清，于-20 ℃冰箱保存，采用ELISA 检测血清中多种HplgG 抗体，包括细胞毒（CagA）、空泡毒（VacA）和尿素酶亚单位A 和B 抗体。Hp 抗体分型检测试剂盒来源于深圳市伯劳特生物制品有限公司。因所有孕妇均未进行Hp 感染的根除治疗，故其中任意一项lgG 阳性即可诊断为Hp 感染。比较对照组及GDM 组Hp 的感染率。

1.3 临床资料收集所有入组的GDM 患者参加我院产科门诊的“GDM 一日门诊”管理，并在医护人员指导下学习食物交换份额、血糖监测和运动方法基本知识。饮食运动控制血糖仍不达标者给予胰岛素治疗，随访GDM 组孕妇直至分娩结束（血糖控制不达标者予以排除，共排除11 例孕妇）。对比GDM 组中Hp 阳性组与Hp 阴性组两亚组的妊娠结局。收集GDM 患者围保过程中的孕周、体质量、血压、心率、肝功能、肾功能、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、是否有妊娠剧吐、是否终止妊娠及终止妊娠的孕周，新生儿发育情况（包括胎儿头围、腹围、股骨长），新生儿体质量、身长及所有围保就诊记录。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0 进行数据统计分析，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验进行比较；不符合正态分布的计量资料以中位数表示，采用非参数检验分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hp 感染率的比较对照组总Hp 和Ⅰ型Hp 的感染率分别为33.63%和21.23%，GDM 组总Hp 和Ⅰ型的感染率分别为57.58%和37.87%，GDM组总Hp 和Ⅰ型Hp 感染率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组Hp感染率的比较Tab.1 Comparison of Hp infection rate between the two groups例（%）

2.2 入组时、妊娠中晚期、分娩前GDM 患者一般资料比较入组时、分娩前GDM-Hp 阳性组孕妇的年龄、肝肾功能、Hb、PLT、血压与GDM-Hp 阴性组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。GDM-Hp 阳性组孕妇整个孕期的FPG、餐后血糖、HbA1C 与GDM-Hp 阴性组差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2-4。

表2 入组时GDM患者的一般资料对比Tab.2 Comparison of general clinical data of the GDM patients±s

表2 入组时GDM患者的一般资料对比Tab.2 Comparison of general clinical data of the GDM patients±s

注：AST 谷草转氨酶；ALT 谷丙转氨酶；Alb 血清白蛋白；Cr 肌酐；UREA 尿素；FPG 空腹血糖；1 h PG 餐后1 h 血糖；2 h PG 餐后2 h 血糖

项目GD（M-n H=p 3阳8）性组GD（M-n H=p 2阴8）性组t 值P 值年龄（岁）29.55±2.7429.71±2.91-0.2300.819 ALT（U/L）AST（U/L）Alb（g/L）Cr（μmmol/L）UREA（mmol/L）FPG（mmol/L）1 h PG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）17.73±7.90 17.50±4.54 37.64±3.34 40.82±7.58 2.89±0.66 4.61±0.51 10.07±1.19 8.28±1.42 18.67±6.61 18.03±3.83 38.65±4.28 41.92±6.25 2.62±0.54 4.54±0.54 9.64±1.50 8.19±1.54-0.512-0.505-1.073-0.618 1.780 0.557 0.069 0.726 0.611 0.616 0.287 0.539 0.080 0.579 0.197 0.801

2.3 GDM 组患者妊娠结局的比较在GDM 患者中，Hp 阳性组分娩孕周、孕末胎儿头围、腹围、新生儿体重、身长显著低于Hp 阴性组（P＜0.05）；Hp阳性组妊娠剧吐（HG）、子痫前期（PE）、早产、流产的发生率显著高于Hp 阴性组（P＜0.05）。见表5。

表3 妊娠中晚期GDM 患者血糖比较Tab.3 Comparison of blood glucose in GDM patients in the middle and late pregnancy±s

表3 妊娠中晚期GDM 患者血糖比较Tab.3 Comparison of blood glucose in GDM patients in the middle and late pregnancy±s

注：HbA1C，糖化血红蛋白

GDM-Hp 阳性组GDM-Hp 阴性组项目FPG（mmol/L）1 h PG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1C（%）（n=38）4.27±0.28 7.10±1.15 6.50±1.03 5.01±0.37（n=28）4.29±0.31 7.57±1.28 6.58±1.18 5.02±0.35 t 值-0.204-1.131-0.245 0.956 P 值0.811 0.196 0.807 0.913

表4 分娩前GDM 患者一般临床资料对比Tab.4 Comparison of general clinical data of the GDM patients before delivery±s

表4 分娩前GDM 患者一般临床资料对比Tab.4 Comparison of general clinical data of the GDM patients before delivery±s

注：SBP 收缩压；DBP 舒张压；Hb 血红蛋白；PLT 血小板

项目GDM-Hp 阳性组GDM-Hp 阴性组t 值P 值SBP（mmHg）DBP（mmHg）ALT（U/L）AST（U/L）Alb（g/L）Cr（μmmol/L）UREA（mmol/L）FPG（mmol/L）HbA1C（%）Hb（g/L)PLT（109/L）（n=38）119.15±11.66 79.22±8.22 16.07±11.36 19.92±5.99 35.44±3.56 44.68±8.93 3.37±0.99 4.72±0.67 5.15±0.37 119.28±9.61 217.47±55.74（n=28）117.04±10.55 79.48±7.84 14.50±7.53 17.71±4.94 34.71±3.23 44.28±5.26 3.33±0.93 4.55±0.92 5.07±0.31 120.42±10.50 217.71±43.48 0.962-0.168 0.639 1.426 0.855 0.210 0.175 0.899 0.909-0.457-0.019 0.338 0.867 0.525 0.159 0.396 0.834 0.862 0.372 0.367 0.649 0.985

表5 GDM 组患者妊娠结局比较Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes in GDM patients

4 讨论

LANCIERS 等［9］在1999年首先发现孕期妇女可能对Hp 更易感。AZAMI 等［10］的荟萃分析显示，全世界孕妇中Hp 的感染率为46%（95%CI：38%～54%）。本研究共纳入179 例妊娠妇女，Hp 阳性者76 例，Hp 总感染率为42.45%，与上述感染率基本接近。CARDAROPOLI 等［7］的一项前瞻性队列研究中发现，Hp 在GDM 患者中的感染率较正常妊娠妇女明显升高，且矫正混杂因素后，差异仍具有统计学意义。本研究中GDM 组的Hp 感染率显著高于对照组（57.57%vs. 33.62%，P＜0.05），说明GDM 患者较正常妊娠妇女对Hp 更易感，与上述研究结果基本一致。本研究结果显示Hp 感染可影响GDM 患者的不良妊娠结局，与相关研究结果一致［11-12］，另一方面，GDM 与不良妊娠结局的关系也是明确的［2-3］，可能导致母亲流产、早产，妊娠高血压综合征，感染，羊水过多，酮症酸中毒以及巨大儿、胎儿生长受限，胎儿畸形、死亡等，严重影响母婴健康。因此对于Hp 阳性的GDM 患者来说，同时受到2 种疾病的影响，其妊娠不良结局的风险较正常妊娠妇女以及单患GDM 或单患Hp 感染要显著增加，因此更应该受到临床医师的重视。

Hp 致病作用所产生的毒力因子以CagA 蛋白和VacA 蛋白为主要标志，根据Hp 菌株CagA 蛋白的有无，将其分为两型：Ⅰ型：高毒力株，有CagA；Ⅱ型：无CagA。本研究结果显示Ⅰ型Hp 的感染与不良妊娠结局关系更密切，其原因是感染Ⅰ型Hp后易引起十二指肠溃疡、胃癌及胃外疾病［13］，而感染Ⅱ型后一般不易引起疾病。本研究采用血清学检测的方法来进行Hp 诊断，是因为它操作简单，成本低廉，且为无创性诊断。血清学检查是利用免疫酶法检测特异性HpIgG 抗体，可能代表当前的感染，也可能代表先前的暴露［14］，因此可能出现假阳性，造成实验误差。但大部分孕妇未进行Hp感染的根除治疗，且血清学检测的敏感性和特异性均较高，分别为80%～100%和69%～95%［15］，因此血清学检测是妊娠期Hp 感染诊断的首选方法。

关于Hp 感染导致妊娠不良结局的可能机制如下所述：由于孕妇体液积聚，免疫耐受性和类固醇激素变化使妊娠早期胃酸产生减少［16］，可导致潜伏性的Hp 激活，从而加剧恶心和呕吐症状，导致妊娠剧吐；孕期母体长期剧烈的恶心、呕吐导致营养物质摄取不足，再加上缺铁性贫血的影响，最终导致胎儿生长受限。Hp 毒力因子CagA 在体外与胎盘组织发生交叉反应，导致滋养细胞浸润异常［17］，且这些抗体主要识别定位于内皮细胞表面的抗原［18］，从而导致全身性的内皮功能障碍，导致子痫前期［19］。因此，CagA 阳性的Hp 菌株感染不仅加剧了母体自身炎症反应，更导致了子痫前期典型的胎盘异常。此外，胎盘功能障碍是妊娠疾病重要的特征，还可能导致流产和胎儿生长受限。

总之，Hp 感染和GDM 在妊娠妇女中很常见，两者共患对母儿的危害高于单一疾病，更应该引起重视。以往研究主要集中在Hp 感染对糖尿病的影响［5-6］以及Hp 感染对妊娠的影响［20］，本研究的创新点在于（1）首次在GDM 患者中进行Hp 的相关研究；（2）初步研究探讨Hp 感染对GDM 患者妊娠结局的影响。本研究同时存在不足之处：Hp感染的诊断未采用金标准，未进行Hp 的根除治疗组与未根除治疗组妊娠结局差异的研究。后期研究将进一步完善实验，得到更可靠的结果。