卵巢储备功能下降的中医研究进展❋

王月娇， 徐莲薇， 刘小菲， 单 鑫， 高铭璟， 刘 洋， 赵 莉

(上海中医药大学附属龙华医院， 上海 200032)

卵巢储备功能下降(decline in ovarian reserve，DOR)指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素(antimullerian hormone，AMH)水平降低、窦卵泡数减少、FSH水平升高，患者生育能力下降[1]。DOR临床可有月经后期、经量减少等表现，本病进一步发展可产生月经频发或月经稀发、闭经，甚至导致卵巢早衰、生育能力丧失。卵巢储备功能下降病因暂不明确，普遍认为其产生是多因素所致，基因损伤、染色体异常、自身免疫损伤、手术损伤、放化疗、感染等是导致DOR产生的主要因素，环境及心理失调、生活习惯不良或不良嗜好亦可促进DOR的发生发展[2-10]。有研究认为，多种原因所致的卵巢功能相关基因通路调控紊乱，可导致卵巢颗粒细胞异常增殖或凋亡、卵泡发育不良、优势卵泡形成减少，从而导致卵巢储备功能下降[11-13]。西医学对DOR并无特效治疗，一般以调节生活方式、干预心理状态、激素补充治疗为主。本病有发展成为卵巢早衰的可能，对于育龄期女性可影响其生育功能，治疗较为棘手。

DOR属于中医学“月经后期”“月经过少”“经期延长”“脏躁”等范畴，其病因病机多由禀赋不足、后天失养、久病劳损、情志失调等导致肾精不足、天癸不生、冲任失调所致，并伴有肝郁、脾虚、血瘀等证。中医学辨证施治、整体治疗，通过调节脏腑、气血、阴阳，对于DOR患者缓解症状、改善卵巢储备功能有较好优势。本文回顾了近年来中医学对DOR的病因病机及临床辨治的相关研究进展。

1 病因病机

1.1 肾虚精亏、天癸不足是本病病发的基础

肾主生殖，肾中所藏精气可化为天癸，肾气盛则天癸充盈而致月事，肾中之精微为人体生殖的根本。命门火衰，虚寒内生，有碍气化与升腾，以致发生气血、冲任、胞宫失煦、脉络失和，从而影响卵泡发育，导致卵巢储备功能下降，得到较为广泛的认可。国医大师夏桂成据此提出心-脑-肾-子宫轴，认为肾虚精亏而致天癸-冲任-胞宫轴功能失常，是产生DOR的根本原因。并认为肾虚的基础上，可因病程长短、体质阴阳偏颇而产生阴虚火旺或心阳虚衰等病机变化，并可挟痰瘀等形式而致病情繁复、难以速愈[14]。罗颂平认为肾虚为DOR产生的病机根本，肾本亏损后肝脾功能紊乱可致冲任失调、胞脉失养，而导致DOR进一步加重[15]。向悦等认为，肾阴虚为DOR产生的机制，肾中阴阳为一身之根本，肾阴亏虚则无以化为五脏之阴，则全身阴液不足而虚热内生，导致潮热盗汗、口干咽燥等阴液不足的症状，而肾阴不足、天癸无以化生、胞宫失于濡养则经血不来，卵巢功能下降[16]。杨冬梅等认为，肾阳不足是DOR产生的重要机制，因肾阳亏虚、温化无力则天癸无力转化，卵巢失于温养可致生殖功能减退[17]。

1.2 肝气郁滞、瘀血不行是发病的主要环节

张景岳云：“女子以血为主，血旺则经调”，因此肝藏血功能的正常与否，会影响肾精能否充足并转化为天癸，进一步影响卵巢的功能，且肝藏血的功能又与肝疏泄的情况密切相关，因此肝郁可导致血虚及肾虚。陈春晓等认为，饮食劳倦、情志失调、久病失养等原因所致的肝郁血瘀、肾脾亏虚，是产生DOR的根本原因[18]。气为人体生命活动的基础，气机升降失常，血行受阻而致瘀血阻滞，气血不行则脾肾亏虚、胞宫失养，而致卵巢功能下降。孔丽蔚等认为，心理应激可诱发DOR，而心理应激直接作用于肝，致使肝气郁结不舒，并进一步可导致脾肾不调，气血不通，瘀血阻滞[19]。张道云认为，DOR的产生与肝气郁滞密切相关[20]。钟伟萍认为肝郁可与肾虚并存，并相互影响[21]。许小凤等认为，各种原因导致的肾精亏虚、气机郁结、血行不畅是产生DOR的原因，因气为血帅，血为气母，因此气滞血瘀、脉络瘀阻可致冲任失调、胞宫闭阻，并据此提出肾虚血瘀的“血隔”经闭理论[22]。

1.3 脾虚失运、生化乏源也可影响卵巢功能

李东垣于《脾胃论·脾胃虚实传变化》云：“脾胃之气既伤而元气亦不能充,而诸病之所由生也”“夫脾胃不足，皆为血病”[23]。《兰室秘藏·妇人门》云：“妇人脾胃久虚，或形羸气血俱衰，而致经水断绝不行。[24]”据此江晓婧等认为，脾虚失运、气血生化乏源、脏腑及胞络失于濡养、冲任亏虚、血海不足是导致DOR产生的关键原因[25]。周慧芳等认为，脾气虚则阴血化生乏源，胞宫及卵泡无以滋养，则卵泡不能发育完全、生长受限，而致卵泡数量减少、质量变差，因此脾虚对DOR的产生有重要作用[26]。宋帅华通过对DOR患者生活习惯、精神情志等进行观察跟踪，分析患者的生活习性及体质因素对卵巢功能的影响，发现饮食不节、情志失调、先天禀赋不足、后天失养等导致脾胃受损、脾虚体质的患者，易因脾虚失运、生化乏源而产生DOR[27]。

2 辨证分型

2.1 肾虚证

研究表明，DOR以肾虚证为其主要证型，其中肾阴虚为主要证型，肾阳虚亦有之。肾精为天癸产生之基础，天癸不充、冲任不调则经带胎产皆不可为。肾之阴阳为物质转化的基础，肾精为卵子生成的物质来源。许金晶等采用标准化的中医体质量表分析DOR患者体质类型，发现体质类型分布中以阴虚质多见[28]。赵巍等通过文献结合临床调查统计分析DOR患者中医证型分布，发现肾虚血瘀为DOR的主要证型，其他常见证型包括肝郁血瘀证、脾肾两虚证、肝肾阴虚证[29]。临床上肾虚证DOR患者常有月经后期、经期延长、月经量少、腰膝酸软、头晕耳鸣等表现。肾阴虚者兼有月经色红质黏稠，五心烦热，潮热汗出，两颧潮红，口渴喜饮，小便短赤，大便干结，舌红少津，苔少，脉细数。肾阳虚者除腰膝酸软、耳鸣健忘外，还有月经色淡质稀薄，畏寒怕冷，性欲淡漠，小便清长，大便稀薄，舌淡苔白，脉沉弱。

2.2 脾虚证

一般脾虚证与肾虚证相兼夹，临床多以脾肾两虚为多见[27]。脾虚以脾阳不足为主，主要是脾气亏虚后，气虚则饮食消化功能减弱、气血生化乏源，后天之本不足则无以充养先天之本，而致先后天不足，则精血匮乏、天癸不足、冲任失养。且脾处中焦，为斡旋之器，脾气亏虚则气机不畅，郁于中焦，而致上下二焦不畅，可导致肝气不舒、气血不畅，因此DOR中的脾虚证一般为兼证且多与肾虚相兼。脾虚者，月经量或多或少，色淡质地稀薄，饮食不佳，头晕乏力，肢体困倦，大便溏薄，舌淡胖，苔白滑；若兼有肾阳虚者，则有畏寒怕冷，四肢发凉，腰膝酸软，小便清长，五更泄泻；若兼有肝气郁滞者，则有情志不畅，大便时干时稀，腹痛则泄。

2.3 肝郁血瘀证

许金晶等分析DOR患者体质类型，发现除阴虚质多见外，气郁质、血瘀质亦较为常见[28]。赵巍等分析DOR患者中医证型分布发现，常见证型包括肝郁血瘀证、肝肾阴虚证[29]，因此肝气不舒、气滞血瘀亦是DOR较为常见的证型。肝郁血瘀证患者月经色黯或夹有血块，经行时常有腹痛，并伴有乳房胀痛、两胁肋部不适。因肝气不畅，此类患者情绪易波动，多有焦虑或抑郁等表现，并在经期前后波动明显，患者或烦躁不宁或胸中郁结善太息，气机郁滞则血液推动不利而致血液郁滞。因此血瘀的症状亦明显，常见患者少腹疼痛且痛如针刺、痛处固定，入夜后加重，患者舌紫有瘀斑瘀点，脉弦涩。

3 治则治法

DOR以肾虚为本质，患者多有肾虚的症状，因此临床治疗时补肾填精、充溢气血、恢复阴阳平衡为主要治疗原则，温肾助阳、滋肾补阴、填益精元为主要治法，根据临床表现及证型不同，又随之施以疏肝理气、健脾益气、行气活血、宁心清火等治法，并根据治法确立合适的方药或选用合适的穴位针刺或艾灸。

3.1 内治法

李淑萍以滋肾疏肝法治疗DOR，通过滋补肾阴、疏理肝气类中药延缓卵巢储备功能下降，并与西药性激素相比较，颇有疗效[30]。李佶等认为，DOR患者在肾阴不足的基础上兼有血瘀，因此以滋肾活血法治疗该病[31]。吴克明认为，DOR的发病本质为肾精亏虚，治疗宜通过补益肾精、养血活血、调理冲任，选方用药以新加苁蓉菟丝子丸加减，并根据患者情况辅以成药缓图之，认为该病未病先防宜调养，已病早治防发展，强调防治并重[32]。谈勇提出DOR的治疗应以滋阴补阳中药进行治疗，并在药物运用上根据生理周期采用序贯治疗，在补肾的基础上辅以活血[33]。杨冬梅等认为，该病以肾虚兼肝郁气滞，因此治疗以当归地黄饮合乌药汤加减以滋补肾气、疏肝解郁[34]。蔡连香等以填精补肾、养血疏肝法治疗DOR，发现补肾填精、疏肝养血对DOR有明显的降促卵泡激素作用，并可防止其向卵巢衰竭转变[35]。齐聪认为，该病肾虚为主兼有脾气亏虚，运用补肾健脾法治疗DOR临床颇有见效[36]。王佩娟等认为，肾精不足为DOR发生发展的基础，肝脾不和、气血失养等会加重卵巢储备功能减退，甚至导致卵巢早衰，临床治疗以补益肾精为主，兼以调肝、健脾、行气、理血等方法[37]。李苗苗认为，DOR以肾阴虚为主，在阴虚的同时有心火亢盛，因此需要滋肾阴、降心火，以滋肾宁心法联合阴阳序贯组方用药，对DOR进行干预[38]。近年来，通过中成药如坤泰胶囊治疗卵巢功能下降的研究较多，坤泰胶囊滋补肝肾、益阴潜阳且成药服用，患者依从性较好[39-40]。由此DOR内治强调防治结合，并多采用周期及序贯疗法，主张保护卵巢储备功能，防止进一步减退的“治未病”思想。

3.2 外治法

目前DOR的外治法往往需要配合内服药物共同进行治疗，并以针灸为主[41]。刘丽丽等运用补肾活血法干预DOR，通过中药内服联合艾灸肾俞、脾俞、气海、足三里滋补肾气，行气活血，调理冲任[42]。周莉等根据患者月经周期不同阶段以针灸序贯治疗，通过选取补肾、健脾、活血、行气等功效的穴位进行针刺治疗DOR[43]。夏贞茹等通过分析针灸治疗DOR的治则治法，总结出针灸治疗DOR主要以选取肾虚穴位为主，在辨治上肾虚证是主要证型，常用穴位多在任脉、脾经、膀胱经上选取，以关元、三阴交、肾俞等应用为主，耳穴以内分泌、卵巢、子宫多见[44]。杜鑫等通过聚类分析发现，治疗卵巢功能下降的重点在于改善肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴，其中任脉为关键奇经，关元、三阴交为核心穴位，两者配伍有多靶点调节生殖轴的功能，针药结合治疗可降低血清卵泡促激素及促黄体生成素水平，提高血清雌二醇水平，增加窦状卵泡数量，改善卵巢储备功能[45]。

4 存在问题与展望

DOR是现代社会女性常见疾病，因其发病率逐渐增高，并有发展为卵巢早衰的趋势，影响女性生育及生活质量，因此日益成为研究热点并被广泛重视。目前现代医学对其病因及发病机理虽有较多发现，但仍不明确。近年来国内外学者都试图在治疗中探索出一条安全有效的途径，逐步由单纯的激素替代治疗转向从天然植物药中选择非化学合成成分的制剂，以改善卵巢储备功能。中医学“治未病”思想在临床防治卵巢储备功能下降中具有重要的指导作用，通过辨证论治多系统、多环节的整体调节功能，有助于改善患者症状，调节激素水平，提高女性的生育能力。但中医学对本病尚缺乏统一的诊疗标准，包括诊断标准及用药规范，在辨证分型中以肾虚、血瘀、气滞为主，治疗以补肾为基本原则，并根据证型健脾、疏肝、活血、行气，但各家辨证分型多样，治疗遣方用药也不统一，目前的临床观察亦缺乏大样本的RCT研究，因此今后中医学在DOR的证型标准化、治法标准化、用药标准化等方面的研究依然有较大的探索及发展空间。