铁死亡在眼科疾病中的应用研究进展△

田渼雯 秦波 刘身文

铁死亡(ferroptosis)是铁依赖的，以细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species，ROS)堆积为其特征的调节性细胞死亡 (regulated cell death,RCD)。目前发现可以抑制铁死亡的物质有铁螯合剂、亲脂抗氧化剂、多不饱和脂肪酸酰基磷脂 (polyunsaturated fatty acids phospholipids,PUFA-PLs) 和脂质过氧化抑制剂,原理是通过耗尽脂质过氧化的主要底物来达到抑制铁死亡的效果[1-2]。目前铁死亡已在组织缺血再灌注、神经系统、急性肾衰竭、肿瘤方面得到广泛研究与应用。近年来，研究人员在一些眼科疾病中发现了铁死亡的存在。本文对铁死亡在眼科疾病中的应用研究进展进行综述。

1 铁死亡概念的发展

细胞死亡根据形态学特征为3种:细胞凋亡、自体吞噬细胞死亡及坏死。细胞凋亡和自体吞噬细胞死亡是受信号通路调控的细胞死亡方式,而坏死被归类为“意外细胞死亡”,被认为是被动的、不受信号通路所调控[1,3]。而铁死亡则是近年来发现的特殊类型基因调控的细胞死亡方式——调节性细胞坏死，其特殊之处在于它受信号通路调控但不被凋亡和坏死抑制剂所抑制。并且铁死亡还有着不同于其他死亡方式的形态学改变：线粒体萎缩和细胞膜密度增加[4]。

其实在很早以前，研究人员已经观察到了铁死亡的现象，但把它归为别的死亡类型，并有甚者觉得此种现象毫无意义[5]。研究者们首先发现细胞死亡和代谢的依赖关系，在20世纪70年代初,有报道称在小鼠肝细胞坏死过程中发现了谷胱甘肽( glutathione,GSH) 耗尽,并且观察到加入半胱氨酸或GSH可抑制此种细胞死亡[6]。在2012 年,Stockwall团队在HT-1080 纤维肉瘤细胞模型中,发现一种特殊的化学物质爱拉斯汀(erastin)，此种化学物质既可以通过调节线粒体中电压依赖性阴离子通道( voltage-dependent anion channel,VDAC) 发挥抗肿瘤作用，同时又可以抑制 Na+非依赖性胱氨酸/谷氨酸逆向转运体 (System Xc- )系统中的重要组成亚单元溶质载体家族7成员11重组蛋白( SLC7A11) 的功能,减少细胞内GSH合成的原材料,导致依赖铁离子的脂质活性氧产量增加,诱导细胞发生铁死亡[7]。

在随后的几年里,几项研究证实了细胞内半胱氨酸含量减少和GSH大量消耗在诱导细胞死亡中起了关键作用,并证明了亲脂性抗氧化剂和铁螯合剂可以抑制此种死亡方式，这些是铁死亡的主要特征[8]。因为细胞内ROS主要是细胞代谢产生，所以细胞代谢是铁死亡的关键[9]。直到2012年细胞死亡命名委员会建议研究人员基于细胞死亡的分子学进行分类，铁死亡自此有了自己的名字，并且逐渐引起了研究人员的重视[5]。

2 铁死亡的机制

铁死亡主要特征为：(1)GSH耗尽和脂质过氧化；(2)依赖铁离子的细胞内ROS积累及铁离子超载加速细胞死亡；(3)脂质活性氧清除剂[如铁抑制剂-1(ferrostatin-1，Fer-1)]和铁螯合剂(如去铁胺)可以抑制此种死亡[10]。铁死亡过程受多种信号通路调节，绝大部分上游通路主要是通过影响谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4，GPXs4)的活性，诱发铁死亡[10]，并且GPXs4还是很多铁死亡诱导剂的靶点。随着对铁死亡的深入了解，目前又发现了一些新的调节通路。

2.1 胱氨酸/谷氨酸逆向转运体途径System Xc-在细胞内发挥着重要的抗氧化功能。它可以排出细胞内的谷氨酸(Glu)，并摄取细胞外的胱氨酸(Cys)，将摄取的Cys还原为半胱氨酸，由此参与GSH合成[11]。GSH 可在GPXs4 的作用下还原ROS和活性氮减少细胞毒性。因此抑制SystemXC-将导致细胞氧化损伤甚至死亡。越来越多的研究证明抑制System Xc- 为铁死亡的关键环节。Dixon等[7]通过建立海马脑片培养模型 (organ otypic hippocampal slice culture，OHSC)，推断出谷氨酸所诱导的细胞死亡可能是铁死亡的一条信号通路，深入研究后推断出由System Xc- 介导细胞吸收胱氨酸的过程在铁死亡中发挥重要作用。抑制System Xc- 会导致 SLC7A11 转录代偿性的上调[12]。而在柳氮磺胺吡啶和 erastin 诱导的铁死亡模型中，发现了 SLC7A11转录上调。加入erastin或细胞外谷氨酸水平较高时可以使半胱氨酸减少，从而抑制System Xc-导致GPXs4失活而诱发铁死亡[13]。所以经典的氧化应激途径可以导致铁死亡，为以后的研究打开了新的大门。

2.2 铁代谢途径铁对于人体内环境稳态至关重要，因为体内铁离子过量或失调与多种疾病的病理进展有关[14]。铁的堆积可以将铁死亡与其他氧化应激通路相区别开来，成为诱发细胞死亡的独特机制。Fe2+还原氧气形成超氧自由基，通过芬顿反应引起脂质过氧化，诱导细胞铁死亡[15]。因此各种引起铁代谢紊乱的因素都可以潜移默化的影响铁死亡，人体内铁的储存利用平衡主要受到铁蛋白(ferritin)和有关基因：铁蛋白轻链(ferritin light chain,FTL)及铁蛋白重链1(ferritin heavy chain 1,FTHl)等调控[16]。研究发现，抑制铁反应元件结合蛋白2 (iron response element binding protein 2，IREB2) 可显著增加 FTL 和 FTH1 的表达，从而抑制化学物质 erastin 诱导的铁死亡[12]。参与脂质过氧化的铁来源于细胞内不稳定的铁池[17]。核受体共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)介导的特异性自噬(称为铁蛋白自噬)可降解铁蛋白，进而增加细胞浆不稳定的铁池水平来诱导铁死亡[18]。由于NCOA4能识别和吸收铁蛋白进入自噬体进行溶酶体降解，导致游离铁的释放,所以敲除或过表达NCOA4可分别抑制或诱导铁死亡。铁离子合成和加工过程中，依赖ACSL4的细胞磷脂组过程和三羧酸循环也被证明可以增加铁死亡的敏感性。

2.3 脂质代谢途径依赖铁的脂质过氧化是铁死亡过程中的一重要环节，细胞中发生脂质过氧化的程度由多不饱和脂肪酸的含量和位置决定，所以其间接决定了铁死亡程度[19]。触发铁死亡最常见的脂质属于含PUFA膜磷脂家族，有毒的脂质ROS是由PUFA-PLs产生，它存在于整个细胞的膜中，线粒体、溶酶体和内质网均为脂质ROS积累的部位[14,20-21]。对于脂质代谢的研究表明，含有花生四烯酸或其衍生物或肾上腺素的磷脂酰乙醇胺是氧化和促进铁死亡的关键磷脂[23]。2种依赖铁的脂质过氧化反应分为：(1)涉及芬顿过程的非酶自由基链反应，此过程产生剧毒的羟基和过氧自由基；(2)酶依赖过程包括含铁的酶，如脂氧合酶[20]。Ng等[15]研究表明，2/15-脂氧合酶介导的脂质过氧化物是GPXs4失活所引起铁死亡的下游途径。 而脂质过氧化引起铁死亡的机制，以及这种现象在细胞中发生的确切位置，都是目前正在积极研究的问题。

2.4 p53途径p53是众所周知的抑癌基因。有研究证明，p53抑制肿瘤细胞生长与其提高铁死亡敏感性有关[24]。p53可通过直接抑制SystemXC-中的SLC7A11或通过上调位于p53下游与多胺代谢有关的SAT1来诱导铁死亡[25]。除了可以调节以GPXs4为核心的通路，Chu等[26]还发现p53可以激活一种新的铁死亡调节通路。他们通过实验观察到p53激活铁死亡过程中，GPXs4的功能没有受到明显影响。研究数据表示p53激活铁死亡的过程可能通过一种不同的途径起作用。进一步的实验发现失活的花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)基因(位于人类17p13.1染色体上，位置非常接近p53位点)可抑制p53介导的肿瘤生长，敲除一个ALOX12等位基因足以抑制p53介导的铁死亡和肿瘤加速生长。进而确定了一种ALOX12介导的铁死亡通路，并且这条通路是p53依赖性抑制肿瘤生长的关键[26]。

2.5 核转录因子途径核转录因子(transcription factors,NRF2)是抗氧化反应中关键的调节因子，在保护肝细胞性癌细胞免受铁死亡方面起核心作用[27]。Sun等[27]通过实验发现了一条以NRF2为核心的铁死亡信号通路。在氧化应激条件下，NRF2蛋白降解减少，并启动多步激活途径，抑制多种癌症细胞凋亡并促进化疗的耐药性，Sun等[27]研究显示，在加入铁死亡诱导剂下，通过灭活keep-1蛋白，增加p62表达，进而阻止了NRF2降解，并增强了随后的NRF2核积累。进一步的研究发现，p62-Keap1-NRF2通路通过上调参与铁和ROS代谢的多个基因包括Ⅰ型血红素氟合酶、FTH1来抑制铁死亡，并且在体外和体内实验中通过抑制NRF2的表达提高了erastin 和索拉非尼对于肝癌细胞的抗癌活性[27]。故抑制p62-Keap1-NRF2途径可显著增强肝癌细胞的抗癌活性。

2.6 铁死亡的调节因子铁死亡的机制还处于探索阶段，经过近几年的研究发现了一些诱发和抑制铁死亡的因子。诱发因子有：(1)长链酰基-CoA合成酶家族成员4(ACSL4)：通过增加细胞膜中长多不饱脂肪酸和ω6脂肪酸的含量来刺激铁死亡[22]；(2)半胱氨酰-tRNA合成酶(CARS)：通过转硫酸化途径来刺激铁死亡[28]；(3)Ⅰ型血红素氧合酶：是一种血红素，通过降解酶释放铁来促进铁的堆积[29]； (4)脂氧合酶(LOX)：通过催化PUFAs的双氧反应来刺激铁死亡[30]；(5)氧化氮代谢产物(NOX)：通过增加ROS的产量来刺激铁死亡[31]；(6)精脒/精胺N1乙酰基转移酶(SAT1)：通过增加花生四烯酸的过氧化反应来刺激铁死亡[32];(7)膜蛋白转铁蛋白受体 1(TFR1)：通过改变铁的吸收量来刺激铁死亡[33]。抑制因子有：(1)铁蛋白：通过减少游离的铁离子来抑制铁死亡[31]；(2)热休克蛋白5 (HSPA5)：通过抑制 GPX4 降解来抑制铁死亡[34]；(3)热休克蛋白1 (HSPB1)：保护细胞免受脂质活性氧的影响[31]；(4)线粒体铁蛋白：增加铁的储存来抑制铁死亡[35]。

3 铁死亡在眼科的研究进展

目前铁死亡主要临床应用于神经系统疾病、肿瘤和缺血再灌注损伤。但最近研究表明，眼科相关疾病也涉及铁死亡。以下就其在角膜上皮(RPE)细胞和视网膜色素上皮细胞、青光眼、糖尿病视网膜病变(DR)、视网膜缺血-再灌注损伤(RIRI)、视网膜母细胞瘤(RB)、视网膜色素变性中的最新发现做简要叙述。

3.1 角膜上皮细胞角膜不断受到外界自然环境损害,这些损害产生的氧化应激与角膜疾病紧密相关[36]。研究结果表明,GPXs4 作为重要的抗氧化酶,将潜在毒性的脂质过氧化转化成为无毒的脂醇，以维持角膜上皮细胞的氧化还原稳态和促进伤口愈合，并且其还是是铁死亡脂质过氧化介导通路的中心调节剂[25]。当GPXs4 表达降低时会导致细胞氧化应激产生细胞毒性,进而引起角膜上皮细胞的生存能力和伤口愈合能力降低。Sakai等[36]研究了GPXs4对人角膜上皮细胞毒性、致死机制、细胞活性、创面愈合等影响。实验首先分为实验组(5组)：特异性地别敲除siRNA转染人角膜上皮细胞的氧化氢酶、GPx1、GPXs4、超氧化物歧化酶(SOD)1和SOD2；对照组为siRNA转染人角膜上皮细胞。以乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性作为细胞毒性指标。发现只有敲除GPXs4或SOD1的实验组LDH活性显著升高，并且GPXs4组LDH活性明显高于SOD1组LDH活性。进一步用100 mL过氧化氢处理GPXs4组与对照组。对照组LDH活性不受100 mL过氧化氢的影响，而实验组LDH明显升高，说明在人角膜上皮细胞中，GPXs4对氧化应激有重要作用。研究人员进一步研究了GPXs4引起人角膜上皮细胞死亡的机制，发现α-生育酚可防止GPXs4基因敲除引起的细胞凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)易位，铁蛋白-1改善了由于GPXs4基因敲除引起细胞活力下降和LDH升高的现象。上述实验结果表明，铁死亡对GPXs4缺乏的角膜上皮细胞的细胞毒性和细胞死亡有一定的影响。研究人员研究了GPXs4基因敲除对角膜上皮细胞创面愈合系统的影响。出现创面2 d后，在GPXs4si RNA处理的细胞中观察到创面愈合明显延迟，加入a-生育酚后明显改善了GPXs4基因敲除引起的愈合延迟现象[36]。所以在缺乏GPXs4引起氧化应激的角膜上皮细胞死亡中,铁死亡发挥着一定的作用。这些研究表明，抑制铁死亡可以对角膜上皮细胞起保护作用。

3.2 RPE细胞年龄相关性黄斑变性(AMD)是黄斑神经退行性疾病,是发达国家老年人出现不可逆转的视力下降的主要原因[37]。 氧化应激和自由基损伤被认为是导致RPE细胞损伤引起AMD进展的主要原因，并且晚期AMD也与RPE和Bruch膜中高水平的铁有关[38]。GSH是RPE细胞中最有效的抗氧化剂，在视网膜和RPE中水平较高[39]。而GSH减少会导致细胞死亡。Sun等[39]利用AMD体外培养的标准模型证明GSH减少诱发RPE死亡的方式包含铁死亡和自噬，并观察到铁死亡抑制剂比细胞凋亡或坏死性抑制剂更有效地抑制原代 RPE 细胞的死亡。同一研究进一步证明,自噬参与了 GSH减少所诱发的铁死亡[40]。Totsuka等[41]进一步证明铁死亡在RPE细胞死亡中发挥了重要作用。他们通过体外实验比较了半胱氨酸蛋白水解酶抑制剂、坏死抑制剂和铁死亡抑制剂对暴露于500 μmol·L-1叔丁基化过氧氢(tBH)的ARPE-19活性的影响。结果显示，这3种抑制剂都可以在低浓度tBH时候提高细胞活力。然而，对于高浓度的tBH，只有铁死亡抑制剂才能提高ARPE-19细胞的活力。原代培养的人胎RPE细胞的实验也得到了同样的结果。研究人员进一步评估了暴露于500 μmol·L-1tBH的ARPE-19细胞的总ROS水平和脂质过氧化水平。探针探测的总ROS水平在3 h和6 h上调，但经过铁死亡抑制剂处理后可以显著抑制该上调。同样，用BODIPY评估的脂质过氧化程度也与总ROS水平变化一致。监测到GSH 水平明显下降。并且进一步观察到在tBH处理ARPE-19细胞后细胞内Fe2+水平增加，但预先加入Fer-1或DFO后Fe2+无明显变化[41]。因此,抑制铁死亡可能会成为干性AMD新的靶点[41]。

Danon病(DD病)是一种单基因X-连锁疾病，DD病患者的视力可能从年轻时开始下降。研究发现，DD病患者的视网膜上都有RPE排列紊乱这一特点[25]。并且有研究发现溶酶体膜关联2蛋白(LAMP 2)糖蛋白384 Arg基因突变可能是导致DD病患者视力下降的原因，此突变不仅会诱发视锥、视杆细胞营养不良[25]，而且会损伤RPE细胞之间的紧密连接[42]。铁死亡可能是LAMP 2缺乏和ROS暴露的重要细胞死亡机制之一。实验发现，细胞凋亡抑制剂或坏死抑制素-1并不能阻止ROS引起LAMP 2-kd细胞在人RPE-19细胞中的死亡，但铁螯合剂(desferrioxamine mesylate,DFO)可以阻止此种细胞死亡[43]。同理，与DFO作用相似的铁死亡抑制剂——快速反应铁螯合剂2,2-联吡啶类，可同时保护LAMP 2-kd细胞在原代胎视网膜色素上皮和人RPE-19细胞中不受磷酸三丁酯(thp)诱导引起细胞死亡[43]。并且此种铁螯合剂的效果与已发表的ROS诱导的铁死亡研究结果一致[41]。而LAMP2基因突变细胞对于铁死亡的高敏感性进一步支持了铁死亡诱导剂的敏感性增加的这一现象[44]。研究发现，LAMP 2基因缺失的ARPE-19细胞浆中半胱氨酸水平下降，由于半胱氨酸是GSH的前体，LAMP 2基因缺失细胞GSH降低。此外，半胱氨酸和谷氨酰胺预处理24 h可显著降低thp-诱导的LAMP 2-kd细胞死亡[44]。这些研究结果进一步证实了在DD病患者视网膜中，由于LAMP2基因缺失可通过半胱氨酸的还原作用引起ROS诱导的RPE铁死亡,可以通过补充铁螯合剂和半胱氨酸来保护DD病患者的视网膜。

3.3 DRDR是工作年龄人群致盲的首要病因[45]。神经元凋亡和反应性胶质变性最近被认为是DR的早期改变，但目前还没有找到神经变性确切的原因[46]。由于人脑和眼的神经与血管有着同一起源，已有研究发现阿尔茨海默病特征性病理改变Tau 相关蛋白的异常高度磷酸化所引起神经元细胞的凋亡及退行性改变在DR的发生发展过程发挥关键作用[47]。一项研究表明,tau 的过度表达和过度磷酸化诱导了神经细胞发生铁死亡[48]。另有研究发现，阿尔茨海默病成年小鼠模型中，GPXs4 减少可以导致海马神经元与星形胶质细胞减少[49]，而GPXs4 减少所引起的细胞死亡是铁死亡的特征。并且越来越多的研究发现，氧化应激与DR的发病及病程进展有关[50]。最近的研究进一步证明，光感受器氧化应激和功能障碍可能发生在糖尿病患者早期血管组织病理学之前[51]。视网膜是一个耗氧量高的组织，当它处于高糖状态时，还原性GSH等抗氧化剂被大量消耗，比其他器官更容易受到损伤[50]。NRF2分子是体内重要的抗氧化应激物质，目前很多研究发现，激活NRF2通路可以保护糖尿病患者的视网膜组织[52-54]。多项关于肝癌细胞的研究发现，抑制NRF2分子表达可以增加肝癌细胞中的化学物质erastin和索拉非尼的抗癌活性，即抑制NRF2会诱发铁死亡而消灭肝癌细胞[55]。所以铁死亡可能成为研究DR的新方向。

3.4 RIRIRIRI是临床上多种视网膜血管性疾病所造成的共同的病理损伤过程，当缺血的视网膜恢复供血后再灌注在一定程度上加剧了细胞的死亡，对视网膜功能造成极大的破坏，可引起视网膜神经元损伤以及视神经节细胞凋亡[56]。目前对于受损的视网膜神经节细胞及萎缩的视神经，治疗效果并不理想。因此，找到新的治疗靶点具有重要临床意义[57]。近年来发现抑制铁死亡能有效减轻脑、心脏、肝脏和肾脏缺血性损伤[33,58]，证明铁死亡参与了人体重要器官的缺血性损伤。而视网膜血管神经与脑部血管神经有着相同的胚胎起源，并且在2个器官之间已经发现了很多相同的发病机制，故推测铁死亡在视网膜RIRI也发挥着重要作用。并且有研究证实RIRI的炎症反应可增强血管的渗透性并参与视网膜神经节细胞的死亡。最近有研究发现铁死亡过程多伴有炎症表现[59]。铁死亡中存在的某些炎症介质在RIRI的炎症反应中也可以发现，这些证据更加支持了我们的假设，但目前尚无相关实验研究。

3.5 青光眼青光眼是一种主要以视网膜神经节细胞(RGC)进行性丢失为病理基础的特征性视神经损害和视野缺损的致盲疾病。越来越多的证据表明，铁死亡促进了RGC的死亡。众所周知，刺激谷氨酸受体[N-甲基-D-天冬氨酸受体， (NMDA)]可通过激活GTP结合蛋白Dexras1诱导细胞摄取铁，进而激活二价金属离子转运体1(DMT1)[25]。选择性铁螯合剂可大幅降低NMDA的毒性，而小鼠中Dexras1的缺失也可减轻NMDA诱导的RGC死亡[25],此结果表明，Dexras1在铁代谢和铁死亡过程中起至关重要的作用。其他实验结果证实了谷氨酸受体在RGC死亡中可能会起到作用。Sakamoto等[60]发现，玻璃体内注射NMDA可导致RGC中Fe2+堆积，并且注射7 d后细胞数量减少，同时加入铁螯合剂可防止NMDA引起的视网膜损伤，减少Fe2+堆积和脂质过氧化。有研究表明，青光眼患者血清中铁离子水平较健康人明显增高。目前也有观点认为铁离子是原发性开角型青光眼的危险因素[62]，这些证据支持了我们的推测。但铁死亡与青光眼确切的联系还需要实验去证实。

3.6 RBRB是一种多发于婴幼儿的眼部恶性肿瘤，具有一定的致死和致盲性。由于该病发病机制复杂，目前尚无有效的治疗方法。其中p53基因突变和RB1基因缺失在DB发病机制中扮演重要角色，且2个基因已经被证实参与铁死亡的过程。众所周知，RB1基因在肝癌发挥重要作用，并且最近研究已经证明晚期肝癌患者唯一的一线药物索拉非尼可诱发肝细胞癌发生铁死亡，并且通过下调RB蛋白可显著提高肝癌胞对铁死亡的敏感性，更有利于索拉非尼发挥抗癌作用[63]。目前有学者认为在不同的生物学条件下，铁死亡是一种天然的肿瘤抑制机制，这种肿瘤抑制可能代表这种独特的细胞死亡方式的真实生理作用[9]。通过这些间接证据，推测铁死亡可以成为研究视网膜母细胞瘤的新的方向。

3.7 视网膜色素变性视网膜色素变性是由于视杆细胞和视锥细胞大量死亡。越来越多的研究表明铁死亡参与了视网膜色素变性的病理过程[25]。用铁螯合剂(去铁胺)处理小鼠视网膜色素变性模型可观察到，伴随着视网膜铁蛋白和脂质过氧化水平的降低,铁参与的氧化应激反应和光感受器变性也随之减轻[64]。在强荧光照射下，与对照组大鼠相比，使用去铁胺可减少视网膜光损伤，更好地保存光感受器细胞核[65]。此外，在小鼠视网膜色素变性模型中，铁螯合药物可保护部分视锥细胞，并显著改善视觉功能[66]。这些实验结果间接支持视网膜色素变性的发病机制中涉及光感受器细胞的铁死亡。更重要的证据则是某些抗氧化酶活性的增加可以保护光感受器免受氧化损伤[25]。正如前文所述，GPXs4是一种抗氧化酶，在是铁死亡过程中重要的调节因素。已有研究表明，诱导转基因小鼠光感受器GPXs4表达可以保护视网膜结构和功能[67]。 SOD1是视网膜抗氧化系统的另一个重要组成部分，转基因小鼠体内过表达SOD1可保护视网膜免受严重氧化损伤[25]。在视网膜色素变性的小鼠模型中，SOD1缺乏症通过引起SOD1与GPXs4表达减弱导致视网膜氧化损伤增加和视锥细胞功能加速丧失[68]。所以铁死亡可以成为研究视网膜色素变性新的方向。

4 展望

近年来，越来越多的研究人员投身到铁死亡的研究中，使得铁死亡在各个方面的研究均取得了很大进步。铁死亡是个非常复杂的细胞死亡方式，虽然已发现铁死亡在眼科疾病中发挥重要作用，但就目前的研究成果来看，关于铁死亡在眼科疾病中发挥生物学效应的确切机制尚缺乏临床研究支持。相信在不久的将来，随着国内外对铁死亡机制研究的不断深入，其能为眼科疾病提供更有价值的治疗方法。