强啡肽/κ-阿片受体系统在痛情绪中作用的研究进展

陈叶青，吴梦薇，徐 驰，刘景根，方剑乔，邵晓梅

（浙江省针灸神经病学研究重点实验室，浙江 杭州 310013）

疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验[1]，主要包含痛感觉和痛情绪（pain emotion）2部分[2]。痛情绪是疼痛的一种本质属性，不等于负性情绪，两者的发生机制有重合部分，具体差异尚待进一步研究。在发达国家和发展中国家，慢性疼痛的发病率分别为37%和41%[3]，平均痛情绪发生率为18%～85%[4]。目前研究发现，强啡肽（dynorphin，DYN）/κ-阿片受体（κ-opioid receptor，KOR）系统涉及神经精神疾病的许多方面，该系统是主要调节奖赏寻求、动机处理、压力反应和疼痛敏感性的神经回路。目前研究发现，DYN/KOR系统不仅参与负性情绪的产生，还与慢性疼痛所致痛情绪的发生有关[5]。但KOR与神经痛相关痛情绪的关系仍不清楚。另有研究发现，大量激活KOR后能起到镇痛作用，在缓解疼痛的同时减轻痛情绪，但少量激活KOR会导致痛情绪的产生[6]，此差异至今尚未有合理的解释。因此，本文总结有关DYN/KOR系统与痛情绪关系的最新研究进展，从调控痛情绪的主要神经递质、相关脑区以及激活DYN/KOR系统所致镇痛与痛情绪的差异等3方面进行综述。

1 参与DYN/KOR系统调控痛情绪的神经递质

DYN是阿片肽家族的主要成员之一，是KOR的内源性配体，与KOR有强大的亲和力[7]。DYN和KOR广泛存在于大脑、脊髓和痛觉神经元，负责调控痛觉、意识、运动、情绪和药物成瘾[7-8]。目前研究表明，KOR介导压力所致抑郁、焦虑和快感缺乏等负性情绪的产生[9-10]，但有关KOR在疼痛领域中的研究少有报道。Liu等[11]研究报道，通过抑制KOR可减轻慢性疼痛所致厌恶情绪。Massaly等[5]报道，募集伏隔核中的KOR系统可能介导了疼痛所致痛情绪的产生，而DYN的增加是炎性疼痛诱导痛情绪的关键。Navratilova等[12]则报道，KOR活性增加导致中央杏仁核输出神经元的紧张性去抑制是神经病理性疼痛持续产生厌恶情绪的可能机制。故痛情绪的产生可能与激活脑内情绪相关脑区的KOR有关。兴奋DYN神经元可抑制由突触前情绪相关递质的释放引发痛情绪[5]，其中与KOR关系密切的神经递质有多巴胺、促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）和谷氨酸等。因此可推测，KOR与情绪相关神经递质的相互作用可能是KOR调控痛情绪的机制之一。中脑边缘奖赏环路是DYN/KOR系统参与痛情绪调节的重要脑区之一，而多巴胺是该环路主要的神经递质。因此，DYN/KOR系统与多巴胺相互作用调控痛情绪将与其关键脑区共同讨论，本部分仅阐述CRF和谷氨酸参与DYN/KOR系统调控痛情绪的可能机制。

1.1 CRF参与DYN/KOR系统调控痛情绪的可能机制

CRF是一种含有41个氨基酸的多肽，能控制激素分泌、交感神经兴奋以及对应激源的行为反应[13]。应激反应能促进CRF表达增加，从而激活DYN/KOR系统而诱发负性情绪的产生[14]。研究发现，通过KOR拮抗剂nor-Binaltorphimine（norBNI）的预处理可减轻外源性CRF的致焦虑作用，然而在缺乏DYN的小鼠中则不明显[15]。Bruchas等[15]报道，CRF与野生型小鼠基底外侧杏仁核内的KOR表达有关。另外，KOR激动剂能引起灵长类动物可卡因成瘾性，但在使用CRF1受体拮抗剂后，可卡因依赖性有所下降[16]。然而有研究表明，抑制KOR活性或敲除KOR基因可增强CRF的效应[17]，说明DYN/KOR系统和CRF系统之间的作用可能是相互调节的关系。综上所述，CRF可通过调控DYN/KOR系统从而诱发负性情绪；反之，DYN/KOR系统的抑制也能增强CRF表达。但DYN/KOR系统与CRF是否参与调控神经痛相关痛情绪知之甚少。

1.2 谷氨酸参与DYN/KOR系统调控痛情绪的可能机制

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，其生理功能包括记忆认知、神经营养、诱导神经元重塑和情绪调控等。脑片电生理表明，经KOR激动剂（U69593）处理后，伏隔核区域的谷氨酸释放减少[18]，而通过外源性应用或内源性释放DYN也会削弱谷氨酸神经传递和长时程增强[19]。在基因研究中发现，敲除了强啡肽原基因（prodynorphin，Pdyn）的老年小鼠，其脑内海马体和皮质的代谢型谷氨酸受体 1α（metabotropic glutamate receptor 1α，mGluR1α）和mGluR5表达增加[20]。而Pdyn表达的升高会降低mGluR的表达和信号传导，进而损害认知功能并增加焦虑行为[20]。但也有研究报道，来自穿质通路传入的谷氨酸可减少海马体齿状回DYN的释放[19]，mGluR1的激活加强了前强啡肽原（preprodynorphin，PPDYN）mRNA的表达[21]。表明DYN/KOR系统与谷氨酸也是以相互调节的方式共同参与情绪的调控。因此，谷氨酸与DYN/KOR系统的这种相互调控作用是否也与神经痛相关痛情绪有关值得进一步研究。

2 DYN/KOR系统调控痛情绪的相关脑区

KOR遍布周围神经系统和中枢神经系统[22]，激活KOR能产生强大的镇痛效果，同时也会引起厌恶、焦虑和烦躁不安[6，23]。有研究报道，KOR 激动剂诱发负性情绪的作用是受体特异性的，激活位于脑内的KOR可诱发消极情绪[24-25]，而激活脊髓内的KOR则产生镇痛效应[26]。故探索KOR调控情绪的部位对于精准给药具有重要的临床意义。研究显示，脑内富含KOR且与情绪相关的核团有腹侧被盖区、杏仁核、伏隔核、中缝背核、海马体、前额叶皮质、中脑腹侧背盖区、终纹床核和蓝斑。以下就目前研究较为集中的核团予以总结，为今后的研究提供参考。

2.1 中脑边缘多巴胺系统

由腹侧被盖区的多巴胺神经元投射到边缘系统有关脑区的通路称为中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopamine system，MLDS），主要涉及腹侧被盖区、伏隔核和杏仁核等脑区。MLDS的神经元胞体主要位于腹侧被盖区。腹侧被盖区的多巴胺神经元向伏隔核的投射是参与奖赏行为的关键部分，奖赏行为与负性情绪和疼痛的发展密不可分，腹侧被盖区-伏隔核环路在负性情绪中起重要作用[27-28]。长期暴露于压力中会使腹侧被盖区-伏隔核环路产生病理性适应，从而导致多巴胺释放减少，进而出现情绪障碍[29]。此外，在疼痛早期，多巴胺释放及多巴胺受体的亲和力均增强，奖赏环路被激活进而抑制疼痛，即缓解疼痛是一种奖赏行为。而进入疼痛持续期，由于早期大量的多巴胺释放，最终导致低多巴胺能状态，奖赏环路被破坏，CRF、去甲肾上腺素和DYN释放增加，进而诱发痛情绪[27，30]。

越来越多的研究表明，MLDS活性降低和KOR活性增加影响受试者的整体快感状态，是构成慢性疼痛相关痛情绪和反奖赏行为的基础[31-33]。在慢性疼痛中，MLDS内多巴胺释放减少，DYN/KOR系统表达增加，诱发痛情绪。Massaly等[5]报道，疼痛使伏隔核外壳中的DYN/KOR系统增加，而阻断伏隔核中的KOR可改善小鼠和大鼠疼痛诱发的痛情绪。激活伏隔核外壳中的KOR，可负性调节多巴胺释放，引起痛情绪反应和厌恶行为。敲除多巴胺神经元上的KOR基因或使用KOR拮抗剂都能减轻慢性神经病理痛和炎性痛的痛情绪[11]。

DYN/KOR系统还与腹侧被盖区-伏隔核环路所介导负性情绪的调控有关。当处于上游的KOR被抑制时，会使腹侧被盖区的多巴胺神经元兴奋性下降，从而使下游伏隔核内的多巴胺释放减少，最终产生负性情绪。而慢性压力状态下，伏隔核中DYN过量表达，也可反馈性抑制腹侧被盖区的多巴胺神经元的兴奋性[29，34]。DYN/KOR系统调控腹侧被盖区-伏隔核环路兴奋性是慢性痛相关痛情绪的可能机制，然而在神经痛相关痛情绪中的调控作用待深入探索。

2.2 杏仁核

杏仁核包括基底外侧杏仁核、中央杏仁核和外侧杏仁核，是调节压力、恐惧的关键大脑区域[4，35-36]。研究表明，杏仁核是调控慢性疼痛的关键核团，对痛情绪与痛感觉都有调控作用，慢性疼痛通过改变杏仁核的神经可塑性来影响情绪，痛情绪能增加杏仁核输出神经元的活性，放大疼痛感[35，37-38]。杏仁核的前后部和中央杏仁核的中央部参与了神经病理性疼痛控制。这些核团的失活减轻了周围神经病动物的痛觉过敏和超敏，并改善抑郁样行为[39]。杏仁核对痛情绪的调控与应激和DYN/KOR系统相关，疼痛作为一种应激源，可刺激杏仁核释放CRF与DYN，诱发痛情绪的产生[40-41]。

在中央杏仁核中阻断DYN/KOR系统信号可降低输出神经元的兴奋性，减轻神经损伤引起的疼痛和痛情绪[12]。全身性使用KOR拮抗剂（norBNI）可减少疼痛诱发的应激性行为。目前有关杏仁核的研究仅发现，当杏仁核中KORmRNA减少67%时，啮齿动物的恐惧行为会明显消退以及产生抗焦虑的效果[42]。因此，杏仁核中KOR是否也参与了神经痛相关痛情绪的调控是一个值得探索的方向。

2.3 中缝背核

中缝背核是哺乳动物大脑中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的主要来源，投射到多个后脑和前脑结构，对调节压力、情感状态和镇痛反应非常重要[43-44]。有研究表明，中缝背核中的5-HT系统参与了疼痛的调控[45]，如中缝背核中的5-HT神经元发出的下行纤维可投射到脊髓并抑制疼痛的传入信息[46]。另外，中缝背核中的5-HT系统在情绪障碍的诱导和控制中也起重要作用[47]。Li等[47]研究报道，蓝斑病变可通过增加中缝背核中的5-HT水平从而改善抑郁样行为。另有研究表明，中缝背核中的DYN/KOR系统也参与了调控情绪反应。KOR基因敲除小鼠注射KOR激动剂无法引起厌恶与觅药反应，而在敲除小鼠的中缝背核中注射KOR慢病毒进行转染后发现，小鼠产生厌恶与觅药反应[48]。显然，目前研究仅发现中缝背核参与了疼痛感觉与情绪的调控以及中缝背核中的DYN/KOR系统与情绪相关，但中缝背核中的DYN/KOR系统是否与痛情绪有关仍属未知。

2.4 海马

海马是边缘系统的一部分，在疼痛、情感、记忆和学习的形成中起关键作用[49]，海马的腹侧部分在压力和焦虑中起作用，而背侧部分参与疼痛、认知、记忆和学习[50-51]。研究表明，海马是连接疼痛和抑郁的桥梁，在痛觉信号的调节中起着关键作用[52]。直接向海马齿状回注射利多卡因可产生镇痛作用[53]，而刺激背侧海马会影响痛觉[54]。很多报道称，持续的伤害性刺激会导致海马的细胞外信号调节激酶表达和磷酸化降低，突触可塑性改变，神经发生减少。这些变化可能与观察到的慢性疼痛患者海马体积减少有关[55]，也可能是这些患者常见的认知和情绪缺陷的基础[56]。海马中的DYN/KOR系统参与调控情绪和记忆，norBNI注入海马齿状回或CA3区能产生抗抑郁作用[57]。将DYN注入海马背侧会减弱大鼠的学习能力[58]。DYN会导致年龄相关和压力诱发的学习与记忆缺陷。乙醇依赖受试者海马中DYN上调，这可能导致认知障碍，包括成瘾行为的认知控制障碍和抑制性控制中断[58]。DYN导致空间学习和记忆障碍的作用还与DYN抑制海马谷氨酸释放有关[59-60]。在正常衰老过程中，Pdyn基因表达的升高会降低mGluR的表达和信号传导，进而损害认知功能并增加焦虑[20]。尽管海马在疼痛与情绪上起着十分重要的作用，海马中的DYN/KOR系统也参与调控情绪与认知障碍，海马中的DYN/KOR系统是否参与痛情绪与痛认知的形成尚未见研究报道。

3 激活KOR所致镇痛与痛情绪的差异

研究表明，系统性使用大剂量KOR激动剂可产生镇痛作用，疼痛的缓解可带来情绪的好转；而系统性小剂量给予KOR激动剂能造成烦躁不安，对于痛觉的影响则微乎其微。可见KOR的镇痛与调控情绪反应的部位是不同的，因此涉及到的机制也必然有所区别。激活脊髓中的KOR可镇痛[61-62]。脊髓背角的KOR被其内源性配体激活后，通过改变痛觉传入纤维对疼痛刺激信号的反应，从而产生镇痛效果[63-64]，但镇痛作用的具体机制尚未完全阐明。DYN/KOR系统在镇痛上的作用似乎不只局限于脊髓，在脑部也起作用。我国药理学家邹冈和张昌绍先生早在1962年即发现中央导水管灰质（periaqueductal gray，PAG）是发挥阿片类物质镇痛作用的重要脑区[65]。实验研究表明，慢性疼痛状态下，KOR在PAG中大量表达[66]，故推测KOR可能通过PAG发挥镇痛作用。

KOR调控痛感觉和痛情绪还存在着信号通路的差异，但目前该领域仍处于探索阶段。KOR是G蛋白偶联受体，通过多种配体类型与多种不同的信号级联偶联。其中P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）信号通路已被证实在环境应激和炎症中起关键作用[67]。烦躁不安与P38 MAPK的激活有关[68]。腹侧被盖区内的多巴胺神经元以及中缝背核内的5-HT产生神经元中的P38 MAPK遗传缺失可减轻KOR激动剂诱发的厌恶行为[48，69]。因此，应开发受体选择性的KOR激动剂，使P38 MAPK不能激活，从而避免产生烦躁副作用，但仍可产生镇痛效果。c-jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路与疼痛和炎症信号有关[70]。抑制JNK活性可阻断镇痛效应下降的发生[71]。故开发对JNK通路不敏感的KOR激动剂可增强KOR镇痛作用。总之，根据抑制P38 MAPK通路与JNK通路能分别改善痛情绪与痛感觉的特性，为开发对应的选择性KOR激动剂提供理论依据。

4 结语

综上，DYN/KOR系统参与痛情绪调节作用已经被广泛证实。慢性疼痛伴随痛情绪改变是目前困扰疼痛治疗的主要瓶颈，这种现象在慢性神经病理性痛模型中更为常见。然而DYN/KOR系统在神经病理痛诱发痛情绪中的作用及其机制尚不明确。初步迹象提示，CRF和谷氨酸参与DYN/KOR系统的调节；DYN/KOR系统可能通过对MLDS实现对多巴胺的释放的调节，从而调控痛情绪。有证据显示，DYN/KOR系统对腹侧背盖区-伏隔核环路兴奋性的调控作用将干预痛诱发痛情绪的发生、发展过程。DYN/KOR系统是治疗神经病理痛伴发痛情绪的潜在靶点，对其关键调控机制的探索将为本病的治疗提供重要参考价值。