肠道菌群与动脉粥样硬化关联性及中医药干预作用的研究进展

吴 琼 何金涛 罗舒文 俞 琦

贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025

动脉粥样硬化(Athero-sclerosis,AS)是心、脑、血管等疾病的主要危险因素，是伴随人类生存、繁衍进化的常见疾病，威胁着人类的身心健康，近年来中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加[1]。肠道菌群(Intestinal flora,IF)是人体内最复杂、最庞大的微生态系统，所包含的微生物细胞数超过100万亿，可参与人体多种病理生理过程，包括营养代谢、免疫调节等，对维持机体健康发挥重要作用。近年来研究发现，AS的发生与人体内肠道菌群密切相关。有研究[2-3]发现，AS患者与常人肠道菌群群落结构组成差异较大，AS患者肠道菌群中柯林斯菌(Collinsella)丰度显著增加，结构分离，有益菌减少。通过改善肠道菌群失衡可修饰血管张力和血管内皮功能损伤，机制可能与肠道上皮细胞将肠道菌群参与的信号通路传递至上游的微动脉系统有关。AS从属于中医的“血脉病”概念，与中医学“痹症”症状相类似。从中医“整体观念”出发，心主血与脉相连，推动和调控血液的生成与在脉内的运行，结合现代医学肠道菌群研究进展，“心合小肠”理论也为阐释动脉粥样硬化与肠道菌群的关系提供了新思路。此外，近年来肠道菌群理论与中医“脾主运化”也密切相关，肠道菌群的稳定是脾主运化功能正常的表现，肠道菌群参与营养物质的吸收与代谢，脾失健运和肠道菌群失调互为因果，脾失健运形成痰湿也是心血管疾病发病的重要基础。近年来，中医药疗法在AS防治过程中取得了一定进展，但目前对运用中医药方法研究肠道微生物菌群与AS相互作用的报道较少，其共同作用机制、作用通路及靶点尚不十分明确。现就肠道菌群结构失调与AS之间的关联、中医药方法对肠道菌群的调节作用以及基于菌群的治疗方案进行综合概述，以期为后续的研究提供参考。

1 肠道菌群概述

人体肠道菌群的数量庞大、系统复杂，约有1000～1150种，数量可达1×1014个，是人体细胞总数量10倍不止，其所携带的基因更是达到人类自身基因组的300倍[4-5]。肠道菌群以厌氧菌为主，主要包含厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形杆菌门(Proteobacteria)、梭菌门(Clostridium)、放线菌门(Actinobacteria)和疣微菌门(Verrucobacteria)[6]。肠道菌群与机体之间保持动态平衡，互利共生, 相互关联，共同维护自身的健康，参与调节身体生长发育、物质代谢及免疫应答等功能，维持机体内环境的稳定和平衡。肠道正常菌群的生理功能主要有：营养效应、免疫防御、代谢活动和抗肿瘤等作用。肠道菌群因其个体小、繁殖快、结构简单，易受诸多因素影响，具有高度个体化的特点。当外界环境或是机体内环境紊乱可导致肠道菌群结构失调，肠道菌群结构的变化也是机体内多种疾病发病的始动和持续因素[7]。因此，研究肠道菌群的影响因素具有重要意义，调节失调的肠道菌群也成为防御疾病的新思路。

2 肠道菌群在AS发生发展中的作用

肠道是人体主要的免疫活性器官之一，维系宿主不受微生物侵害，保护肠道上皮细胞屏障抵制病原菌侵入，可通过与肠粘膜表面不断接触壮大宿主获得性免疫系统的建立和发展，降低疾病发生率[8]。大多数肠道菌群对人体无害，人体的肠道也存在抵御病原菌的保护屏障，然而若受到干扰平衡被打破，肠道菌群就会变成导致疾病产生的潜在因素[9]。越来越多的研究[10]表明肠道菌群在AS的形成中占据重要地位，肠道菌群可能通过激活免疫系统、调节宿主的胆固醇和脂质代谢、产生菌群代谢产物、诱发炎症反应等多种方式和途径启动AS斑块的生长和破裂。肠道菌群结构的改变是其作用于AS的直接作用机制，可引发炎症、氧化应激等病理改变，同样通过口服药物或食物调节也可改善菌群结构比例，提高机体免疫力，参与AS的防治[11-12]。肠道菌群诱导的代谢产物是其作用于AS的间接机制，肠道微生物与AS关系最密切的代谢产物是和氧化三甲胺(Trimetlylamine oxide, TMAO)和短链脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFA)。TMAO的产生及增长导致血小板高反应性，引起内皮细胞氧化应激的增加，促进炎性介质表达，加速脂质运输、增强巨噬细胞吞噬功能以促进泡沫细胞形成，参与加速动脉粥样硬化的病理过程[13-15]。SCFA的生成，可通过改善肠道完整性、促进肠道粘膜免疫屏障修复，调节肠道菌群，维护有害菌与有益菌菌群平衡，抑制肠道炎性因子形成等，在AS的防御过程中发挥作用[16]。肠道菌群在AS的发病中占据重要地位，主要通过发挥代谢产物的作用，肠道改善菌群结构，可激活免疫系统、改变胆固醇代谢，可干预延缓AS病变。

3 中医对AS的认识

AS属于现代医学的命名，在中医学古医籍中无类似病名，其主要临床表现为眩晕、心胸闷痛、肢体瘫痪等症状，可将其归属于“胸痹心痛”“中风”等疾病范畴[17]。从中医角度讲，AS的中医病机多概括为虚实夹杂、本虚标实，本虚即肝肾不足、气血虚衰，标实则为血瘀、痰浊、寒湿阻滞等，其主要病机为心脉痹阻，病源于心，病变在脉，涉及全身多个组织器官。AS的发病因素繁多，中医认为主要有感受外邪、劳倦内伤、饮食失节、情志失调、年老体虚、病理产物等因素所致[18]。针对AS治则治法中医结合整体观念及辨证论治理论，多途径、多靶点中医药治疗，内外兼施，标本兼治。中医药通过调控脂质代谢、调节肠道功能、抑制炎症反应、保护血管功能、抑制动脉粥样斑块形成和促进免疫因子表达等对AS进行防治，具有疗效肯定、副作用小等特点[19]。

AS病变于血脉之中，病根在于心，发病与脾和肠密切相关[20]。中医认为“心主身之血脉”，强调了现代医学心脏为推动全身血液运行、调节血液在脉道中运转、营养润泽周身的动力器官。AS的病理改变是由于心主血脉功能失常，致使气滞血瘀，直接导致血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块形成、血管内腔狭窄，临床表现出心绞痛、心肌缺血等症状，还可见舌象紫暗有瘀斑，脉细涩结代等一系列“瘀血”临床征象[21]。中医学思维体系注重“整体观念”，在这一思想指导下，认为AS作为临床中较为常见的一种心脏疾病，除与心脏功能有重要联系外，AS患者自身存在的多系统病变，可累积全身多脏器动脉，且与脾脏的病理生理改变密切相关，脾胃为“气血生化之源”，血脂异常致AS的中医病因多由脾、肝、肾三脏虚损所致，其中尤以脾功能虚损为主，临床观察表明脾虚为本病的始动因素[22]，“脾主运化”参与肠道微生物菌群代谢，维持体内水液代谢，调节机体内环境平衡[23]。在AS病理情况下，脾虚失运，致使痰浊凝滞，日久形成血瘀，痰瘀相结引发胸痹心痛、神志不清等病证[24]。肠主受盛化物、泌清别浊，与心脾两脏密切相关，小肠与脾相通，心与小肠相表里，脾与小肠共同运化水谷精微上输心肺以化生气血[25]。AS病理状态下，肠道功能异常，肠道内原有菌群结构发生变化，并产生慢性炎症性反应，小肠受纳失司，精微营养缺失，使得心脾亏虚出现布散不能、推动无力，气血失养运行及固摄能力下降，心血停滞化瘀，小肠通利失司，造成水液代谢紊乱，体液内停上犯于心，进一步加重病变[26-27]。而中医药能够通过调节肠道的功能，改善菌群结构比例并产生代谢产物，参与调节人体的生理病理和免疫代谢，直接影响AS的发生发展。从中医思维角度认识AS，能更好认识AS与心、脾、肠的关系，研究肠道菌群在AS中发挥的作用，促进中医学与微生态学的结合。

4 中医药通过调节肠道菌群防治AS

肠道菌群与AS密切相关，中医药在调节肠道菌群抗AS方面着眼于整体调控，由于中药在肠道停留时间较长，肠道菌群可通过参与中药成分体内代谢，增加机体对其吸收作用，调节肠道菌群比例，促进肠道菌群与中医药相互作用参与AS进程[28-29]。关于中药防治AS的研究颇多，多项研究以肠道菌群为切入点阐明了部分抗AS中药单体、单位中药及中药复方的多靶点协同作用机制，初步证实了抗AS中医药能通过改变肠道菌群结构干预其发生发展及参与治疗，具有改善脂代谢紊乱、稳定斑块、抗凝等作用[30-32]。

4.1 中药单体 中药单体主要包括白藜芦醇、姜黄素、玉竹多糖、芍药苷、小檗碱等。陈明亮[33]发现白藜芦醇能够通过改变肠道菌群结构，减少动脉粥样硬化危险因子TMAO生成；抑制肠肝FXR/FGF15轴，促进肝脏胆汁酸的合成、维持胆固醇的代谢平衡，进而实现其抗AS的作用。Cao等[34]发现姜黄素可以通过下调NF-κB和p38 MAPK信号通路，抑制oxLDL刺激的巨噬细胞EMMPRIN和MMP-9表达，进而减轻AS发展趋势。Jun等[35]发现灵芝多糖可调节肠道菌群组成，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值，减少变形菌门含量，减少条件致病菌丰度，增加益生菌丰度，由此降低促炎症因子分泌，增加肠壁屏障功能，起到减少脂肪堆积、改善脂代谢紊乱作用。

4.2 单味中药 单味中药主要包括黄连、黄芪、茯苓、白术、灵芝、决明子、三七、丹参、水蛭、桃仁等。史亚非[36]研究发现黄连的有效成分黄连素能通过改变肠道菌群结构，抑制炎症因子的表达与转录，降低TMAO水平和FMO3蛋白表达，减少HFD诱导的动脉粥样硬化，干预AS的发生发展及治疗。沈奇桂等[37]发现，决明子对降脂有直接作用，其作用机理可能与其有效成分蒽醌糖苷有导泻功效有关，通过调节LDL的代谢，抑制了肠道对胆固醇的吸收，使脂质的排泄增多，导致血清和肝组织中胆固醇水平降低，抑制动脉粥样硬化斑块的形成。

4.3 中药复方 中药复方主要包括清肠化湿汤、葛根芩连汤、半夏白术天麻汤等。袁敏等[38]研究发现中药复方半夏白术天麻汤具有健脾祛湿以及化痰熄风等功效，对炎症反应产生的炎症因子Arg-1、IL-10和IL-1有明显抑制作用，可有效增强抑炎亚型M2巨噬细胞对凋亡细胞的清除能力，延缓颈动脉粥样硬化斑块的生成。鞠建庆[39]研究发现清心解瘀方可通过参与IFN-γ、PI3K/Akt等20余条信号通路、作用于64个靶基因、调控代谢、免疫反应等10余个生物学过程，发挥抑制NLRP3炎症小体活化的作用，降低ApoE-/-小鼠血脂和血清炎症因子水平，调控机体脂质代谢和炎症反应，改善AS斑块局部炎症微环境，起到抑制脂质代谢、缓解AS的作用。姜璎娜等[40]研究发现葛根芩连汤可有效降低高脂血症模型大鼠的体质量和血脂水平，并可预防其血糖异常升高，作用机制可能与葛根芩连汤能有效降低肠道菌的含量有关。

5 小结与展望

近年来，国内外学者对中医药防治AS的作用机制进行了大量研究。从当前研究来看，维持肠道微生态的平衡是维护机体健康的基本保障，中医药在改善肠道菌群结构，参与防治动脉粥样硬化的进程中起重要作用。中药提取物、单味中药和中医药复方等在干预肠道菌群抗AS的发展进程中都起到了关键作用。相关研究成果从病理形态学深入至分子生物学，体现出中医药多方位、多靶点参与调控肠道菌群以防治AS的特点。在其发生机制方面，有NOX/ROS/NF-κB、TMA/FMO3/TMAO等信号通路参与AS生理病理进程，存在 TMAO、SCFA等肠道菌群代谢物干预AS的发生发展与防治，对脂质代谢、免疫反应、动脉斑块等均产生了影响。在治疗方面，中医药能够通过参与调节相关通路及细胞因子，干预肠道菌群代谢物，改变肠道内菌群结构比例，起到治疗AS的目的。目前中医药调控AS虽已取得一定进展，但对于其治疗AS的确切作用靶点及机制尚未阐明，有中药单体研究对象存在局限性、中药复方成分不稳定且其药物毒性研究还未深入剖析等问题。故仍需进一步深入实验研究，将中医药与现代科技有效结合，加快有效方药向临床应用转化，为中医药干预肠道菌群及其代谢产物治疗AS提供更多理论研究依据。