多模态超声评估皮肤恶性黑色素瘤分期及预后的价值

王博博，史安利，宋建民，杨洁*

1.甘肃省人民医院超声医学科，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院骨二科，甘肃 兰州 730000；3.甘肃省人民医院骨四科，甘肃 兰州 730000；*通信作者 杨洁 yangjie997@163.com

黑色素瘤是起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，发病率逐年升高，死亡率居皮肤肿瘤首位[1]。原发病灶Breslow厚度、前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）状态是判断分期、影响黑色素瘤预后的重要因素[2-3]，是决定总生存期和无病生存期的独立影响因素[1,4]，而Breslow厚度又是SLN阳性的独立危险因素[5-6]。MSLT-Ⅱ研究[7]证实非SLN转移是复发的一个强有力的独立预后因素。NCCN黑色素瘤诊疗指南（AJCC第8版黑色素瘤分期手册）[8]指出，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是病理分期评估区域淋巴结是否转移的重要方法。SLNB在欧美国家广泛开展并得到一致认可，在中国也逐渐开展，但仅局限于少数三甲医院，大部分医院并未系统开展。

超声从传统的二维超声、彩色多普勒超声发展到集弹性成像、超声造影、介入超声为一体的多模态超声诊治方法，多种模态取长补短，多角度评估病灶特征，判断病变性质。多模态超声不仅能够判断原发病灶的累及范围和侵犯深度，而且能够全面评估全身主要部位的浅表淋巴结状态，明确肿瘤分期，指导治疗，判断预后。

1 原发病灶评估

皮肤黑色素瘤的分期及预后取决于肿瘤的Breslow厚度，Breslow厚度指显微镜下皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度[9]，是T分期的基本指标：非溃疡性病变指表皮颗粒层至肿瘤浸润最深处的垂直距离；溃疡性病变指溃疡基底部至肿瘤浸润最深处的垂直距离。对于这项测量，临床首先建议切除活检，但为有创检查。因此，有必要寻求一种等同甚至替代活检的无创测量Breslow厚度的方法。国内外学者利用高频超声、彩色多普勒、弹性成像技术开展了以下相关研究。

1.1 二维超声及彩色多普勒 高频超声能够清晰地显示黑色素瘤与健康皮肤的结构差异，体现病灶的声像图特点，彩色多普勒能够明确病灶血供情况及新生血管走行分布。同时，高频超声通过测量病灶Breslow厚度，提供肿瘤T分期相关信息。Piłat等[10]观察到高频超声测量的黑色素瘤厚度与组织病理学获得的厚度之间存在显著相关性。Berghe等[11]发现高频超声在区分薄、中、厚病变方面有显著差异，Breslow厚度与超声检测出的厚度呈线性相关。Bard等[4]研究发现：肿瘤周围的炎症浸润会增加肿瘤的成像深度，采用超声检测过小的黑色素瘤（<0.4 mm）时会出现假阴性，但超声评价肿瘤深度与组织病理学的相关性仍高达99%。Botar等[12]研究发现：黑色素瘤原发病灶血供丰富、血管蒂多、形态僵硬，Breslow厚度与血管化程度和血管蒂数目存在显著相关性。Reginelli等[13]应用超高频探头全景检测病灶周围至少10 cm直径以内，尤其是淋巴引流方向的皮肤，总结声像图特点：病灶内部线样高回声带分隔低回声区表明存在新生血管，而原位病灶与真皮之间规则、界限清晰的高回声带提示病灶呈放射状生长，肿瘤细胞暂未侵入更深的皮肤层。比较术前超声测量病灶厚度与术后组织学测量厚度，尽管超声测量值略高于组织学测量值，但超声作为“厚度鉴别器”，与组织学结果高度一致。

高频超声在短时间内提供了实时检查病变全貌的优势，明确病变范围及最大深度，有助于确定手术边界。常规外科手术方法包括2个步骤，第一步切除活检以测量基于组织学的Breslow厚度，第二步在Breslow厚度指导下进行手术再切除。法国黑色素瘤治疗中心[14]实施一步切除法，基于高频超声测量病灶厚度，根据测量厚度进行一步切除法，避免了二次手术引起的麻醉、不适、经济损失等缺陷。一步法已在该中心常规实施10年，该方法更直接，准确率高达90%，充分肯定和证实了高频超声评估黑色素瘤病灶厚度的准确性和优势。

1.2 弹性成像 尽管弹性成像不能直接提供肿瘤分期的准确信息，但其硬度与病灶厚度、血供情况均有相关性，通过硬度间接判断肿瘤良恶性。

Berghe等[11]分析弹性形态特征与肿瘤厚度的关系，发现黑色素瘤的弹性随厚度增加而降低，但不能依靠弹性成像准确地区分薄型黑色素瘤和其他黑色素瘤。Botar等[12]发现厚的肿瘤表现为低弹性，即硬度增大；薄的肿瘤表现为高弹性，即硬度减小；低弹性的肿瘤呈高血运，高弹性的肿瘤呈中或低血运。黑色素瘤硬度增加与侵袭程度相关。肿瘤硬度是一个不良预后因子，可以通过弹性成像判断。

根据2017版中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识[9]，Breslow厚度是T分期的基本指标，T1～T4分期均是根据原发病灶厚度划分。多模态超声对于皮肤黑色素瘤原发病灶厚度的判断与术后组织学测量厚度结果高度一致，能够客观地评估Breslow厚度，判断肿瘤T分期，已得到普遍认可。

2 淋巴结评估

淋巴结的评估包括SLN及非SLN。SLN是原发肿瘤发生淋巴结转移时必经的首站淋巴结。区域淋巴结状态是肿瘤N分期的指标。区域淋巴结超声检查能够全面评估全身浅表淋巴结，判断淋巴结受累情况、受累个数及是否出现卫星灶，明确肿瘤N分期，做出精确的淋巴结定性和有效的活检指导，避免非必要的SLN活检。因此，无创、易重复、准确率高的多模态超声技术是目前临床最常用的淋巴结评判工具之一。

2.1 二维超声 尽管指南[15]建议病灶厚度>1 mm的黑色素瘤均应进行SLN活检，然而是否进行SLN活检以及其优缺点仍存在争议。在有黑色素瘤和SLN转移的患者中，立即完成淋巴结清扫可以提高局部疾病的控制率和提供预后信息，但不能提高黑色素瘤的总生存率。Hayes等[16]通过高频超声定期监测黑色素瘤淋巴结状态，发现其预后与进行淋巴结活检及淋巴结清扫患者的预后无显著差异，从淋巴结活检所获得的信息对于进一步治疗并无实质性影响。周围灌注增加、中央回声缺失及球形等声像图特征与SLN转移显著相关，SLN转移的差异随肿瘤厚度成比例增加[17]。Voit等[18]的研究亦肯定了淋巴结“无回声岛”这一声像图意义，其与带瘤生存率显著降低相关，是发生转移破坏的早期征象。

2.2 弹性成像 目前专门针对弹性成像分析黑色素瘤淋巴结的研究较少，既往关于黑色素瘤[19]及头颈部肿瘤[20]、甲状腺癌[21]、乳腺癌[22-23]、皮肤癌[24]的SLN研究发现，尽管弹性成像具有一定的评估淋巴结的潜力，但依然存在争议，仅推荐其作为一种辅助其他影像学检查的工具，以支持或提高诊断效能。

2.3 超声造影

2.3.1 定位SLN 超声造影可跟踪强化淋巴道，明确定位SLN，较传统的定位追踪简单、易操作、微创、无辐射。SLN定位是定性的前提条件，明确了SLN的位置，才能进一步明确其性质，因此定位至关重要。目前SLN定位方法主要包括美兰染色、核素探测法及荧光探测法。美兰染色示踪法需要对操作人员进行专业的技术培训，学习曲线较长，对深度淋巴结显示不满意，效果欠佳。核素探测对于术者及患者均存在一定的辐射，同时对淋巴密集区域，因透光效应而增加探针区分难度[25]；另外，核素探测和荧光探测设备均比较昂贵，临床广泛推广应用受到限制[26]。目前超声造影定位SLN，临床多应用于乳腺癌[27]等，对于黑色素瘤淋巴结定位，虽仅局限于动物模型，但亦展现了这项技术的定位潜力和价值。

Bertelsen等[25]及Nam等[28]在猪模型中发现增强显影的淋巴管易被检测到并可追踪到淋巴结，尤其适用于头颈部淋巴结密集分布区域，可有效避免透光效应，与传统亚甲蓝定位两者之间有很好的一致性；准确率明显高于传统的核素探测法[29]。Goldberg等[30]在猪、犬、兔、猴多种动物模型瘤周注射Sonazoid，发现造影剂均局限于SLN实质内，因此超声造影可用于检测各种动物模型的淋巴引流通道和SLN，通过显示淋巴道在注射部位和增强的SLN之间的连续性，建立注射区域的局部引流通路。

2.3.2 定性SLN 超声造影能反映淋巴结的血流灌注状态和微血管变化情况，弥补彩色多普勒血流显像的缺点，在动物模型或甲状腺癌[31]、乳腺癌[32]的SLN及淋巴瘤[33]诊断方面有一定的研究，对于良恶性判断达成基本共识。

Nam等[28,34]给黑色素瘤猪模型静脉注射双靶向微泡，其在转移淋巴结的平均超声造影剂信号强度明显高于良性淋巴结，表明超声分子成像可以增加转移淋巴结检测的特异性，并提供了一种量化转移程度的方法。Pehlivan等[35]扩展了超声造影进行淋巴定位的概念，通过向前哨淋巴注射造影剂定位次级淋巴结，结果表明使用超声造影检测出的阳性二级淋巴结较根治性清扫切除的淋巴结更容易发生转移。Ipenburg等[36]研究发现：高龄、体弱、不适宜或拒绝做SLN活检的黑色素瘤患者中，87%不能受益于SLN活检，而淋巴结造影术后定期超声随访可以早期诊断淋巴结转移，对于总体生存率并无影响，是这类群体安全、有效、合理的管理策略。

2.4 超声引导下淋巴结活检 基于SLNB的SLN分期为有创检查，且仅能在术中进行。超声引导下穿刺活检能够微创、精准、高效地识别SLN，确定转移灶的大小，从而避免对SLN的过度治疗。Olmedo等[37]报道在传统SLN活检前利用超声引导的活检诊断黑色素瘤的分期是一个经济有效的工具。一项前瞻性研究表明[38]，细针穿刺细胞学检查（fine needle aspiration cytology，FNAC）并不能证实薄型黑色素瘤患者SLN有无转移，因此无法提供准确的分期信息，这可能是因为SLN转移瘤通常体积较小，在有较大SLN转移瘤的黑色素瘤亚组中，FNAC可能有助于淋巴结转移的早期诊断。超声引导下FNAC可以作为一种潜在的工具避免大区域淋巴结转移患者发生SNB，这些患者可能会直接进行根治性淋巴结切除术。一项纳入1 000例黑色素瘤的大样本研究[39]发现：超声引导下FNAC阳性患者的生存率低于超声正常患者，超声检查可疑且FNAC阴性患者与超声正常患者的生存率相当。超声引导下FNAC阳性患者的生存率较低，可以避免SLN活检，完全阴性的超声引导下FNAC患者仅需随访，不需要SLN活检。

多模态超声可以精确测量病变厚度，检测和发现转移性淋巴结，对黑色素瘤的分期及预后判断具有重要作用，鉴于国内并未系统、广泛地开展SLNB，多模态超声在临床有一定的应用价值。目前相关的临床研究较少，还需扩大样本量继续深入研究。