18F-FDG PET/MRI表观扩散系数预测儿童神经母细胞瘤转移灶活性的价值

张水花，张景，肖健敏，廖衡斌，冷晓明*

1.广州全景医学影像诊断中心核医学部，广东 广州 510000；2.广州医科大学附属第三医院放射科，广东 广州 510150；*通信作者 冷晓明 lengxiaoming@uvclinic.cn

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外胚胎性实体恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的8%，90%的患者发病时<5 岁[1]。NB 由起源于神经嵴的未分化交感神经细胞组成，主要发生于从颈部到盆腔和肾上腺髓质的交感神经节链上，恶性程度高[2-3]。NB的异质性决定其不同的生物学行为，少数低龄幼儿部分肿瘤可自发退化或分化为良性神经节细胞瘤，大部分肿瘤进展为恶性、广泛转移性疾病[4-5]。扩散加权成像（DWI）在NB 肿瘤的分级及实体瘤化疗后的评估中已有报道[6-7]，但在治疗后转移瘤活性的评估中应用较少。大多数恶性肿瘤的ADC 值低于良性肿瘤，部分良恶性病变的ADC 值存在重叠。本研究拟分析经手术病理确诊并接受18F-FDG PET/MRI 疗效评估的NB 患儿的影像资料，探讨PET/MRI 的ADC 值在儿童NB 转移灶活性预测中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年5月—2021年2月广州全景医学影像诊断中心经手术及病理证实的NB患儿的资料，纳入标准：①年龄<18岁；②病理确诊为NB，并行规范化综合治疗。排除标准：①患儿不配合，未完成全身扫描；②近期使用过粒细胞集落刺激因子等药物治疗；③合并风湿免疫病或其他遗传代谢病；④有MRI检查禁忌证。最终纳入37例患儿，男22例，女15例；年龄1～12岁，平均（3.8±2.3）岁。治疗前NB原发于纵隔7例，腹膜后29例，盆腔1例。所有患儿检查前均接受不同治疗方案（包括手术、化疗、放疗及造血干细胞移植等），行18F-FDG PET/MRI检查评估全身有无转移及转移灶活性状态。本研究通过医院医学伦理委员会审核（伦审〔2018〕第1号），患儿监护人均知情同意。

1.2 仪器与方法 采用Biography mMR 3.0T PET/MRI扫描仪。18F-FDG（原子高科股份有限公司）放化纯度>99%。患儿检查前禁食6 h以上，空腹血糖4.5～8.5 mmol/L；对于无法配合的患儿，检查前需酌情服用10%水合氯醛溶液0.5～0.8 ml/kg；静脉注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg，60 min后行PET/MRI扫描，扫描序列及参数：T1WI（TR 3.96 ms，TE 1.27 ms，层厚3.0 mm，0间距，FOV 400 mm，矩阵288×288）、T2WI压脂（TR 3 200 ms，TE 80 ms，层厚4～6 mm，0间距，头FOV 250 mm，颈FOV 380 mm，胸至股骨上段FOV 400 mm，矩阵320×320）、DWI及ADC序列（TR 5 300ms，TE 55ms，层厚4～6 mm，0间距，FOV 400 mm，矩阵134×134）；同步获得PET及MRI数据，共5个床位，扫描范围自颅顶至足；补充肺部CT扫描。

1.3 图像分析 参考修订的国际神经母细胞瘤反应标准（International Neuroblastoma Response Criteria，INRC）[8]，NB治疗反应主要分为完全反应（complete response，CR）、部分反应、微小反应、疾病稳定及疾病进展。按照病灶FDG代谢状态分为CR组及未完全反应组（non-complete response，nCR），nCR组包括部分反应、微小反应、疾病稳定及疾病进展。

由2名高年资主治医师采用盲法独立阅片，意见不一致时由科室会诊讨论决定。观察病灶的部位、形态及代谢，在西门子Syngo.via后处理工作站勾画病灶感兴趣区（ROI），获得最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、肝脏SUVmax及病灶最小ADC值，计算病灶与肝脏SUVmax比值即rSUVmax。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，采用两样本t检验分析两组ADC值的差异；采用Pearson相关分析评估各组内病灶ADC值与SUVmax、rSUVmax的相关性；以P<0.05为差异有统计学意义；如存在相关性则应用线性回归模型寻找ADC的临界值。

2 结果

2.1 常规MRI及PET表现 23例患儿治疗后复查达到CR，其中13例常规MRI及PET上无阳性病灶，10例阳性病变无FDG摄取；14例术后发生不同部位的转移，转移灶FDG摄取增高。24例阳性病例中，骨转移22例，淋巴结转移14例，脑转移2例，肝转移3例，肺及胸膜转移4例，1例术后复发并转移，肌肉及皮下转移1例；其中1例患儿神经元特异性烯醇化酶升高，髂骨骨髓活检阴性，PET/MRI提示下肢骨髓转移。10例无FDG摄取转移灶T1WI呈等-低信号，T2WI呈不均匀高信号，DWI呈稍高信号，ADC呈高信号（图1）。14例转移灶FDG摄取不同程度增高，均高于肝脏本底水平。高代谢转移灶T1WI呈等信号，T2WI呈不均匀高信号，DWI呈显著高信号，ADC呈低信号（图2）。

图1 男，6岁，CR，NB伴骨、骨髓多发转移。术前化疗、术后放化疗及自体基因造血干细胞移植综合治疗后全身PET/MRI评估疗效。左侧髂骨病变T1WI呈等信号（箭，A），T2WI压脂高信号（箭，B），DWI呈稍高信号（箭，C），ADC呈高信号（箭，D），PET/T1WI融合图（箭，E）及PET图（F）病灶未见异常FDG摄取，全身最大密度投影图（G）未见异常FDG摄取，肌肉生理性摄取

2.2 CR组与nCR组ADC值、SUVmax及rSUVmax值比较 CR组ADC值为（2.035±0.228）×10-3mm2/s，显著高于nCR组的（0.727±0.183）×10-3mm2/s，差异有统计学意义（t=15.557，P<0.05）。CR组SUVmax、rSUVmax分别为1.053±0.154、0.679±0.131，分别低于nCR组的4.294±1.945、2.608±1.148，差异均有统计学意义（t=-6.206、-6.235，P<0.05）。

2.3 两组ADC值与病灶活性强度SUVmax、rSUVmax的相关性 CR组ADC值与SUVmax、rSUVmax值均无显著相关性（r=-0.059、-0.236，P>0.05）；nCR组ADC与SUVmax、rSUVmax值均呈负相关（r=-0.685、-0.888，P<0.01）。

2.4 线性回归方程预测nCR组ADC值及其置信区间nCR组的线性回归模型提示SUVmax能反映47%的ADC值变化，rSUVmax能反映77.8%的ADC变化，ADC值与rSUVmax的拟合度更高，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。由于ADC与rSUVmax线性拟合度更高，采用YADC=1.098+（-0.142×rSUVmax）线性回归方程，预测ADC值解释度更高。取rSUVmax=1时，ADC预测值=0.956，95%CI0.865～1.046，当rSUVmax>1时，ADC预测值<0.956，提示转移灶可能具有肿瘤活性。

表1 nCR组ADC与SUVmax、rSUVmax的回归模型（n=14）

3 讨论

临床上50%的NB患者存在高危特征，如跨腔隙生长、不能完整切除和广泛转移，这些患者长期存活率仅为40%[9]。常规MRI在术前可显示病灶的部位、形态、范围及信号特点，与CT检查相比，MRI在鉴别骨髓侵犯、脊髓受累和肝转移方面更敏感[10-11]。然而，对于高危转移性患者，经综合治疗后肿瘤细胞功能学改变早于形态学改变，常规MRI评估价值有限。本研究主要探索一体化PET/MRI的DWI功能参数ADC值与FDG代谢参数在NB综合治疗后转移瘤活性评估中的相关性。DWI序列作为功能成像反映了组织结构内水分子扩散运动的方向和程度，常作为临床判别肿瘤良恶性的参考指标之一。目前关于DWI在NB中的研究主要集中在术前评估，包括术前鉴别诊断、诱导化疗后的疗效评估，而在术后转移灶疗效评估中的应用研究鲜有报道。由于DWI信号强度受扩散敏感梯度b值及T2透射效应等因素的影响，常导致病灶DWI信号出现假阳性。Ishiguchi等[12]研究发现：体部背景信号抑制全身DWI诊断儿童NB淋巴结及骨转移存在较高的假阳性率。ADC值作为DWI的量化参数，反映了组织内水分子的实际扩散能力，在NB诊断及治疗反应评估中具有重要应用价值[13-14]。Demir等[7]探讨了NB术前实体瘤化疗后ADC值的变化，发现化疗后实体瘤ADC值较化疗前升高，与化疗后的生物学反应相关。本研究中CR组转移灶ADC值高于nCR组，提示化疗后肿瘤细胞坏死，水分子扩散增加，与既往术前疗效评估研究一致。

ADC值反映肿瘤细胞密度，PET参数SUVmax反映肿瘤细胞的代谢强度，本研究中CR组ADC值与SUV参数无明显相关性，推测可能与肿瘤细胞彻底坏死后病变SUVmax参数值相对更稳定，而ADC值受坏死物的影响测量误差相对增大有关。在nCR组中，肿瘤细胞未完全坏死，ADC值与SUVmax、rSUVmax均具有相关性，其中与rSUVmax 的拟合度更高，rSUVmax 可以解释78.8%的ADC 值变化。肿瘤rSUVmax值相对于SUVmax降低了不同个体注射剂量和检查中非可控因素对测量值的影响[15]，因此用rSUVmax作为相关性分析指标可信度更高。既往研究显示：ADC值与组织细胞密度呈负相关，ADC值最小的区域可能反映了肿瘤内最高的细胞面积，与肿瘤分级或侵袭性相关[16-17]。本研究中nCR组ADC值与rSUVmax存在显著负相关，提示治疗后残余肿瘤的细胞密度可能与肿瘤的代谢强度密切相关；将肝脏本底摄取作为参照，当rSUVmax>1时，获得ADC预测值<0.956，提示转移灶可能具有肿瘤活性。

18F-FDG PET/CT能较全面地显示NB患儿原发灶及转移灶的分布情况，但在颅骨转移及中枢转移方面需结合头颅MRI等检查提高检出率[18-19]。本研究中2例患儿PET/MRI检查均提示存在颅骨及脑转移瘤，验证了MRI在中枢神经系统受侵中具有较高的应用价值。近年研究显示18F-FDG PET参数（如SUVmax、总病变糖酵解、代谢肿瘤体积等）可作为NB有意义的预后因素[20-22]。Li等[23]研究发现：骨髓的FDG摄取模式与NB的预后密切相关，局灶性的FDG摄取模式应视为骨转移的先兆，且患者的总生存期较短。大部分NB骨髓转移在CT上常无明显骨质密度改变，而MRI能敏感地探测更多的骨骼骨髓信号异常。本研究中1例患儿综合治疗后神经元特异性烯醇化酶升高，髂骨骨髓活检未见明确肿瘤细胞，PET/MRI提示双下肢骨髓信号异常伴糖代谢增高，后经随诊复查证实为转移瘤。常规骨髓活检常局限于某一部位，对于瘤灶的检测亦具有一定的局限性。当临床高度怀疑NB复发转移时，PET/MRI在评估骨髓转移上可能具有更高的诊断信心。

NB极易发生转移，经综合治疗后的转移瘤有无活性是临床关注的重点问题，本研究初步探索了ADC值与SUV值在转移灶活性评估中的应用价值，为临床决策提供了重要依据。本研究也存在一定的不足，纳入样本量相对较少，未单独分析不同转移部位如淋巴结、脑实质等软组织及骨髓转移灶的ADC值与SUVmax值的相关性。尽管本研究中病例高代谢转移灶大部分集中在骨转移上，但不同转移部位的ADC值可能受组织结构本身的因素对研究结果产生影响，未来需纳入更多病例对不同转移部位进行单独分析。一体化PET/MRI集合了MRI多参数多功能成像及PET肿瘤代谢显像双重优势，随着PET/MRI的应用发展，未来可纳入更多的功能参数指标进一步评价NB的预后。