影像组学在肾细胞癌中的应用

魏毅，李林，许永生，黄宏亮，雷军强*

1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030；2.武汉亚心总医院放射科，湖北 武汉 430056；3.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730030；*通信作者 雷军强 leijq1990@163.com

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一种常见的肾脏恶性肿瘤，多由CT或MRI检查时偶然发现[1]。2018年全球新诊断RCC约40.33万例，死亡人数约17.51万人[2]。通过影像学检查偶然发现的肾脏肿块越来越多，而肾脏小肿块（病灶直径≤4 cm）占所有肾脏肿块的50%以上，其中约10%～30%为良性病变[3-4]，这些良性或恶性程度低的肿块因缺乏精准诊断，可能使患者接受不必要的手术或其他过度治疗。因此，肾脏肿瘤的精准影像学诊断具有极其重要的临床价值。影像组学包含了从医学图像中提取定量特征的各种技术，通过人工智能（artificial intelligence，AI）方法帮助医师识别肉眼无法看到的复杂图像模式，以提高诊断准确度、预测患者的预后，其本质是将图像转换为以便后续分析的元数据，改进临床治疗方案的选择[5-6]，加速了影像组学在医学影像学中的应用，成为指导临床决策的新方法。本文拟对影像组学在RCC中的研究现状和未来应用于临床的潜在优势进行综述。

1 RCC 的CT 纹理分析

1.1 与良性肾脏肿瘤的鉴别 肾脏肿瘤的良恶性鉴别是决定治疗方式和判断预后的关键因素，而影像学检查是术前鉴别诊断良恶性最常用的检查方法，具有无创、可重复、患者易接受的优势。Deng等[7]使用TexRAD软件对354例经病理证实的RCC和147例良性肾肿瘤进行CT纹理分析（CT texture analysis，CTTA），得出精细空间滤波熵是区分肾良性肿瘤和RCC最有效的CT纹理参数，熵在鉴别乏脂型肾血管平滑肌脂肪瘤（lipid-poor angiomyolipomas，lp-AML）与RCC、嗜酸细胞瘤与肾嫌色细胞癌（chromophobe RCC，chRCC）中具有较高的特异度。Yang等[8]使用radiomics云平台对32例lp-AML和24例chRCC从三期增强CT图像的二维和三维感兴趣区域提取纹理特征并进行分析，二维、三维CTTA模型曲线下面积（AUC）分别为0.811、0.915，提示三维模型在临床实用性方面优于二维模型。Kim等[9]研究发现：结合平均灰度、峰度和粗熵[空间尺度因子（spatial scaling factor，SSF）=4]这3个最佳纹理特征鉴别诊断94例低密度RCC与192例良性肾囊肿的AUC为0.92，与专家主观阅片结果基本一致。You等[10]对17例lp-AML患者和50例病灶直径<4.5 cm的肾透明细胞癌（clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者进行影像组学分析，其敏感度为82%，特异度为76%，准确率为85%，AUC为0.85。李清等[11]使用类似的方法鉴别lp-AML及ccRCC，发现定量参数标准差、熵、不均匀度可用于鉴别2种肿瘤。

随着AI研究的不断深入，还可以将数据分为学习组和测试组，从而对机器学习（machine learning，ML）模型进行验证。如Cui等[12]使用ML分类器通过对130例RCC及41例lp-AM进行分析，得出用于区分lp-AML与所有RCC（AUC 0.96）和ccRCC（AUC 0.97）的最佳ML分类器的价值高于区分lp-AML和非ccRCC（AUC 0.89）。Yang等[13]对163例经病理证实的直径≤4 cm的肾脏小肿块进行CTTA，包括RCC 118例和lp-AML 45例，发现从平扫CT图像中提取的图像特征在分类价值上优于其他三期。Erdim等[14]使用ML分类器对84个肾脏实质性肿块（良性21个，恶性63个）进行分析，结果发现随机森林算法消除分析中的高度共线特征后，准确率和AUC最高，分别为91.7%和0.916。于子洋等[15]使用Logistic回归模型对皮质期、实质期及两期联合的肾chRCC及嗜酸性细胞瘤的CT图像纹理参数进行评价，发现皮质期、实质期及两期联合的纹理参数鉴别两者的AUC值分别为0.876、0.861和0.945。

1.2 组织学亚型的预测 ccRCC、乳头状细胞癌（papillary renal carcinoma，pRCC）和chRCC占所有RCC的90%以上[16]，其中ccRCC的恶性程度最高，最容易发生转移，而pRCC和chRCC的生存率更高[17]，因此治疗前判断肿瘤组织学亚型对治疗决策或预后有重要价值。Duan等[18]应用IBEX软件对62例pRCC（I型30例，Ⅱ型32例）提取了809个纹理参数，利用支持向量机分类器将纹理参数与每个阶段的前2个AUC值结合在一起的模型得出AUC为0.922，准确率为84%（敏感度为89%，特异度为80%），肾图模型和结合三期纹理参数的模型区分2种pRCC亚型的价值最大。Zhang等[19]使用支持向量机分类器对100例ccRCC和27例非ccRCC（pRCC 12例，chRCC 15例）进行CTTA，得出鉴别非ccRCC和ccRCC的AUC为0.94±0.03，准确率为87%（敏感度为89%，特异度为92%），鉴别pRCC和chRCC的AUC为0.96±0.04，准确率为78%（敏感度为87%，特异度为92%）。Kocak等[20]利用基于ML的定量增强CTTA建立了区分3种主要RCC亚型的模型。尽管皮髓质期（corticomedullary phase，CMP）的纹理特征比平扫的纹理特征表现得更好，基于ML的CTTA在区分3种主要的RCC组织学亚型方面表现较差，总体准确率为69.2%。然而，当使用人工神经网络算法的CMP图像时，准确率提高到84.6%。由于ccRCC和非ccRCC的恶性程度相差较大，周海龙等[21]对100例ccRCC和27例非ccRCC的CT图像纹理特征分析发现，CMP粗糙纹理上的正像素平均值（mean of positive pixels，MPP）鉴别2种类型RCC价值最大。严志强等[22]对57例不典型ccRCC（乏血供透明细胞癌）和51例chRCC进行CTTA研究，发现影像组学方法可以有效地鉴别诊断chRCC及ccRCC，且诊断能力高于放射科医师。

1.3 ccRCC组织学分级 国际泌尿病理学学会及Fuhrman分级系统根据肿瘤病理学特征对患者的风险进行分类，区分与预后相关的高风险和低风险肿瘤。因此，术前预测肿瘤级别对预后评估有重要参考价值。Feng等[23]对131例ccRCC[低级别（1～2级）77例，高级别（3～4级）56例]进行CTTA，发现经Laplace高斯滤波后，CMP的熵（精细）与实质期（nephrographic phase，NP）的熵（粗、细）有显著差异，是鉴别低级别和高级别ccRCC最有效的指标，其AUC为0.74～0.83。Bektas等[24]使用ML分类器通过对53例经病理证实的54个ccRCC病灶（31个低级别，23个高级别）共279个CT纹理特征进行分析，构建出的最佳模型的总准确率、敏感度（验证高级别ccRCC）、特异度（验证高级别ccRCC）和AUC分别为85.1%、91.3%、80.6%和0.860。Haji-Momenian等[25]使用4种ML算法对52例平扫、26例CMP和35例NP小透明细胞癌（病灶直径<4 cm）进行CTTA，得出CMP的直方图偏斜度和GLRL特征预测组织学分级的AUC最高（0.82），当使用CMP直方图特征预测组织学分级时，4种算法均有最高的AUC（0.97）。Kocak等[26]仅从平扫的CT图像中提取出744个纹理特征进行分析，构建出AUC值为0.714、总加权敏感度、特异度和准确率分别为81.5%、65.2%和81.4%的ML模型，该研究方法使患者避免了造影剂的各种副作用。Lin等[27]对231例患者共232个ccRCC病灶进行基于ML的分析，得出基于三期CT图像的ML模型区分低级别和高级别ccRCC的效能最佳（AUC为0.87）。与大部分研究不同，李小虎等[28]采用三维容积感兴趣区勾画与分割，并与ML相结合的影像组学评价ccRCC病理分级的价值。

1.4 预测分子生物标志物 约15%的ccRCC中发现BRCA1相关蛋白（BAP1）基因突变，并与高级别肿瘤和预后相关，因此Kocak等[29]通过对65例ccRCC（13个有BAP1突变，52个无BAP1突变）进行CTTA，构建出AUC为0.897，预测BAP1突变的ccRCC的敏感度、特异度和准确率分别为90.4%、78.8%和81%，预测无BAP1突变的ccRCC的敏感度、特异度和准确率分别为78.8%、90.4%和89.1%的ML模型。Kocak等[30]通过对CMP图像使用人工神经网络算法和基于ML算法预测基因PBRM1突变的存在，结果发现前者优于后者，预测PBRM1突变状态的准确率和AUC分别为95%和0.987。Scrima等[31]对174例CT平扫及249例门静脉期CT图像的肾脏肿瘤进行CTTA，并对一组患者（33例为CT平扫图像，40例为门静脉期CT图像）进行额外的微阵列分析，并评估额外的病理标志物，发现对于小RCC患者，CT纹理特征与重要的组织病理学特征相关。而Marigliano等[32]发现：miRNAs和纹理特征在ccRCC中具有良好的相关性，特别是熵与miR-21-5p之间，而正常肾组织无相关性。

2 RCC 的MRI 纹理分析

2.1 鉴别诊断 除肾脏CT影像组学外，近年也有基于MRI的影像组学研究报道。由于MRI序列较多且信号复杂，选用何种序列进行CTTA已成为焦点问题。Razik等[33]使用TexRAD软件对42例共54个肿块（其中34个RCC、14个lp-AML和6个嗜酸性细胞瘤）进行CTTA，最后得出在区分RCC和lp-AML中，表现最佳的是扩散加权成像（DWI）b值=500 s/mm2、SSF=2时的MPP（AUC 0.891）；在区分RCC和嗜酸性细胞瘤时，最佳参数是DWI b值=1 000 s/mm2、在SSF=0时的平均值（AUC 0.935）。Li等[34]分析27例lp-AML和113例ccRCC，结果发现用于鉴别lp-AML和ccRCC的第90百分位表观扩散系数（ADC）的价值最高（AUC 0.854，敏感度78.8%，特异度81.5%）。

2.2 组织学亚型的预测 王绎忱等[35]采用T2WI图像的三维感兴趣区纹理参数对51例ccRCC、24例chRCC及17例pRCC进行CTTA，得出联合3项参数鉴别ccRCC与非ccRCC的AUC、敏感度和特异度分别为0.84、88.2%和73.2%；鉴别ccRCC与chRCC的AUC、敏感度和特异度分别为0.92、90.2%和83.3%。Said等[36]采用ML分类器对125例共104个RCC（51个ccRCC，29个pRCC和24个其他亚型）和21个良性病变的T2WI、T1WI和DWI序列图像全瘤感兴趣区勾画进行CTTA，得出鉴别RCC和良性病变的AUC为0.73（结合定性和定量影像组学特征），诊断ccRCC（使用定量影像组学特征）的AUC为0.77，诊断pRCC的AUC为0.74（使用定性特征）。近年，除对MRI平扫图像的研究外，Hoang等[37]使用随机森林分类器对142个肾肿瘤（90个ccRCC和22个pRCC，30个嗜酸性细胞瘤）四期MRI图像进行纹理特征提取，最后得出区分ccRCC与PRCC、ccRCC与嗜酸性细胞瘤的AUC值分别为0.779和0.793，而PRCC与嗜酸性细胞瘤的AUC值为0.779，基于增强MRI影像的纹理分析对<4 cm的肾脏肿瘤分型有较好的鉴别诊断能力。Wang等[38]使用LifeX软件从77例患者（ccRCC 32例、pRCC 23例、cRCC 22例）的3个序列（T2WI、增强T1WI-CMP和增强T1WI-NP）上提取39个影像组学特征并分析，得出T2WI、增强T1WI-CMP、增强T1WI-NP、3种MRI序列组合的AUC（ccRCC和cRCC之间分别为0.631、0.790、0.959和0.959，pRCC和cRCC之间分别为0.688、0.854、0.909和0.955，ccRCC和pRCC之间分别为0.747、0.810、0.814和0.890）。此外，多分类模型显示影像组学分析对3种RCC亚型进行正确分类（增强T1WI-CMP为66.2%，增强T1WI-NP为71.4%，T2WI为55.8%，3种MRI序列组合为71.4%）。

2.3 ccRCC的组织学分级 石博文等[39]对63例ccRCC的T2WI序列的肿瘤最大轴位截面纹理特征进行分析，并建立了随机森林ML模型，得出基于T2WI图像CTTA联合ML的影像组学对高级别和低级别ccRCC的鉴别诊断具有价值。与以上研究不同，Goyal等[40]对T1WI、T2WI和DWI序列进行CTTA，结果证实在区分高、低级别ccRCC时的最佳参数为：DWI b值=1 000 s/mm2的SSF=6熵（0.823）、CMP SSF=3的平均熵（0.889）和NP SSF=5的MPP（0.870）。除单独将影像组学用于MRI图像研究外，Cui等[41]使用ML分类器同时分析MRI和CT影像368个和276个纹理特征证实基于MRI和CT的ML模型可以较准确地区分高级别和低级别ccRCC，与单序列或单期图像相比，基于全序列MRI（内部验证为71%～73%，外部验证为64%～74%）和全期CT（内部验证为77%～79%，外部验证为61%～69%）图像的准确率显著增加。

3 应用的局限性和前景

尽管影像组学在医学和肿瘤学领域得到广泛关注，但其临床实际应用仍然存在许多不足。首先，研究设计的可重复性、采用的影像组学方法以及提取的纹理特征等不同，使得比较2种技术并进行定量分析较为困难；其次，这些研究中使用的大多数ML和算法均是用研究者各自的数据集进行验证，如果没有外部验证，结果的普遍性和再现性不能应用于其他数据集和人群[42]；再次，重复性、再现性、样本量、统计能力和标准化仍然是未来研究需要考虑的重要因素[43]；最后，如未来的研究未考虑数据异质性，则从实验研究工具到基本临床应用的过渡将是一个挑战[3]。

随着AI软件的逐步发展，大型数据库的建立、数据库样本量的不断扩大以及更精确的数学模型的建立等，能进一步提高RCC影像组学应用的准确率，进而为临床治疗方案的制订提供帮助并评估预后，最终达到精准医学的医疗理念。