中医药调控血管紧张素转换酶2的研究进展

萧韵婷 汪小滟

广州中医药大学，广东 广州 510405

肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)是人体重要的体液调节系统，能维持人体血压稳定以及水盐平衡，对人体心脏、肾等各个器官有重要的作用。RAS中的血管紧张素转换酶2(Angiotensin converting enzyme2， ACE2)是RAS中的重要组成部分，ACE2可以水解的血管紧张素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，AngⅠ)为血管紧张素1-9(Angiotensin 1-9，Ang(1-9))，同时也能水解血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)为血管紧张素1-7(Angiotensin 1-7，Ang(1-7))，而Ang(1-7)主要受体为Mas受体，从而构成ACE2/Ang(1-7)/Mas轴，进而拮抗ACE/AngII/AT1R经典轴：血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme， ACE)使Ang I转换生成Ang II，从而AngⅡ可通过血管收缩等方式使血压升高并引起心肌重构、血栓形成以及炎症等。因此ACE2可以发挥降低血压、改善心肌重构、改善肾脏纤维化与抗炎症的作用[1]。

中医药在改善心血管疾病、肾脏疾病等方面具有一定效果，不少学者开展一系列运用中医药探究ACE2治疗、改善心血管、肾脏甚至消化系统疾病的研究。本文综合了近年实验研究与结果，以下就中医药的不同形式对ACE2调控作简单综述。

1 血管紧张素转换酶2的作用

ACE2能水解Ang I为Ang1-9；水解AngⅡ为 Ang1-7。研究[1]证实ACE2水解Ang II时的催化活性较水解Ang I高400倍。因此，ACE2在人体代谢中可能主要是通过使Ang II失活，并生成有拮抗其作用的Ang 1-7，进而产生舒张血管的生物效应。并通过上述作用，可减缓心功能衰竭，从而起保护心脏作用。在肾脏方面，ACE2/Ang(1-7)/Mas轴具有利钠利尿、调节水电解质平衡的作用；ACE2能通过对抗AnglI，降低醛固酮释放，减轻肾脏纤维化；Ang(1-7)可发挥保护近端肾小管细胞的作用[2]。在其他器官组织中，ACE2可能通过对肝脏内质网应激的保护作用减少肝细胞凋亡[3]，而Ang(1-7)具有抗肝纤维化的作用[2]；ACE2、Ang(1-7)在肠道中的表达的上调可能有利于肠道炎症防治[4]；ACE2可能是通过代谢Ang lI，减轻肺功能衰竭而起到肺保护作用[1]。

2 中医药对血管紧张素转换酶2的影响

2.1 中药提取物 伊琳等[5]将CO2超临界萃取法提取的中药当归挥发油给于自发性高血压(SHR)大鼠连续口服治疗4周，结果显示当归组Ang(1-7)、Mas mRNA和蛋白表达显著增高，提示当归挥发油可以作用于ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴，激活ACE2基因，促进Mas受体表达从而减低血压。叶绪英等[6]采用葛根素注射液治疗SHR大鼠，结果发现低剂量葛根素组的心肌组织中AT1mRNA、ACE2mRNA表达水平低于模型组；而高剂量葛根素组的肾脏组织AT1 mRNA、ACE2 mRNA表达水平则高于模型组，认为AT1与ACE2可能存在正反馈调节机制。张士聪等[7]从中药黄芩中提取到一种黄酮类化合物黄芩苷治疗apoE-/-小鼠，结果显示黄芩苷可能通过抑制NF-κB而上调ACE2蛋白的表达以干预动脉粥样硬化的发生发展。郭洁文等[8]发现三七总皂苷可以通过促进ACE2表达而抑制脂质过氧化反应和TNF-α，减轻大鼠心梗后心肌细胞损伤，改善心室重构。

朱诗平等[9]发现银杏叶提取物可通过增加ACE2蛋白的表达以发挥抗肾间质纤维化的作用从而保护肾功能。叶绪英等[6]检测到肾组织有ACE2 mRNA的表达，葛根素能上调肾组织ACE2 mRNA的表达，但其机制有待进一步研究。江一川等[10]发现人参总皂苷(GTS)能抑制SHR大鼠心肌肥厚，这一作用与ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴相关，但通过Ang(1-7)激活Mas的作用是次要的，主要是其能上调ACE2蛋白的表达，增加AngⅡ的降解从而抑制AT1激活，使ACE/AngⅡ/AT1轴导致的心肌组织中的炎症、氧化应激、纤维化被抑制。同时研究发现，GTS也通过ACE2上调这同一靶点及作用机制使肾脏组织与肝脏组织的上述反应被抑制，从而改善糖尿病肾病与非酒精性脂肪肝。

上述这些研究显示多种中药提取物均可上调ACE2的表达，从而降低血压、减轻心梗后心肌细胞损伤，改善心室重构，且抑制肾、肝的炎症、氧化应激、纤维化，从而保护肾、肝。

2.2 单味中药 王琼英等[11]通过大鼠实验观察黄芪对代谢综合征(MS)的影响，结果发现，肾组织中对于Mas蛋白的表达水平，黄芪组相较MS组、缬沙坦组有显著增加(P<0.05)，证实黄芪可以通过提高肾脏组织中Mas蛋白改善MS并保护早期受损的肾组织。甄玲玲等[12]以甘肃黄芪浸膏粉研究代谢综合征大鼠，发现甘肃黄芪可以提高MS大鼠心脏中ACE2的表达，降低ACE的表达，改善心脏局部ACE2/ACE失衡，这可能是延缓心脏病变进展，发挥心脏保护作用的机制之一。沈梦蝶等[13]观察云母对实验性结肠炎小鼠的影响，结果显示云母能上调ACE2表达，下调Ang(1-7)表达，减轻结肠损伤。

2.3 中药复方汤剂 五苓散(猪苓9 g，泽泻 15 g，白术9 g，茯苓9 g，桂枝6 g)能显著降低SHR大鼠血压，其机制可能与RAAS系统有关[14]。健脾益气活血汤(炒白术、茯苓、丹参、泽泻各15 g，黄芪30 g，甘草10 g)能增加SHR大鼠血浆中Ang(1-7)和肾组织中ACE2、MAS mRNA、AKT蛋白的表达[15]。五味降压散(地骨皮、葛根、丹参、牛蒡根、生山楂各3 g)能上调SHR大鼠心脏、肾脏ACE2基因表达[16]。柴苓降压汤(柴胡9 g，黄芩18 g，桂枝12 g，泽泻30 g，猪苓18 g，生白术18 g)能上调SHR心肌组织中ACE2和ACE2 mRNA与MAS蛋白表达[17]。益气养阴清热祛湿方(黄芪、生地、党参、僵蚕、蝉蜕、积雪草、女贞子、墨旱莲、白花蛇舌草、白术、荆芥、白茅根)也能明显提高IgA肾病大鼠肾脏中ACE2的表达，明显减少24 h尿蛋白定量，减轻肾脏组织损伤[18]。益肾平肝方(熟地、杜仲、桑寄生、川牛膝、罗布麻、葛根、钩藤)可通过调节ACE2而减轻肾脏损害[19]。这些研究均表明多种中药复方汤剂均可通过ACE2而发挥降压、保护肾组织作用。

2.4 中成药 研究[20]显示鹿红颗粒(鹿角片、红花、仙灵脾、补骨脂、女贞子、山萸肉、沉香)能增加心肌梗死后心力衰竭大鼠血浆中ACE2与Ang(1-7)水平，显著减轻心肌病理改变。降压宝蓝片(大黄、龙胆草、萝芙木、黄芩、栀子、猪苓、泽泻)能通过ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴改善和逆转SHR左心室肥厚与高血压肾损害[21]。复方芪麻胶囊也能通过ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴明显降低SHR大鼠血压[22]。淫羊藿车前子配伍(补肾益心片)能通过ACE2/Ang(1-7)/Mas轴降低血压，改善勃起功能障碍[23]。表明多种中成药均可通过ACE2/Ang(1-7)/Mas轴发挥降压、保护肾组织及改善勃起功能作用。

2.5 针刺 纪智等[24]用毫针直刺大鼠的“百会”与双“太冲”，每天1次，持续 28 d。结果发现针刺能显著上调ACE2表达水平，且提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。袁静云等[25]同样用电针针刺SHR大鼠“太冲”和“百会”，发现能有效降低血压，减低肾脏损害，上调肾组织ACE2，Ang(1-7)表达水平，提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。

3 小结

在机制方面，中医药调控ACE2在RAS系统的ACE2/Ang(1-7)/Mas轴是目前为止研究提及最多的调控通路，但仍有ACE2通过抑制脂质过氧化反应和TNF-α从而改善心室重构[8]；或通过抑制NF-κB而上调ACE2蛋白的表达干预AS发生发展[7]，许多调控机制仍未得到明确解析，毫无疑问，在中医药调控ACE2机制方面，上、下游通路调节机制都值得更深入研究。

目前对于中医药对ACE2调控的研究以心血管疾病(高血压，心力衰竭)为主，肾脏疾病(肾脏保护)为次，只有少量研究提及了其对消化、呼吸系统等疾病的影响。这与ACE2的生理病理特性有关，RAS系统也与血压调节和水盐平衡有着更为密切的关系。但因为ACE2在肺、肝、脾、脑、骨髓、胃肠道系统等其他组织器官中亦有分布与表达[1]，ACE2也有保护肝脏、肺脏以及减轻肠道炎症的作用，关于ACE2在消化系统和呼吸系统研究仍有很大发展空间。例如中医药在抗肝纤维化、治疗结肠炎或新型冠状病毒肺炎等方面是否与其相关，在今后的关于中医药调控ACE2的科学研究中也可以进行除循环系统以外其他系统以及多系统疾病的研究。

中医药对于ACE2调控的研究主要集中在内服中药方面，针灸方面的研究仍有所欠缺，针灸对于某些疾病如高血压等疗效突出，故笔者认为关于针灸调控ACE2以治疗疾病的科研工作仍有临床研究意义。另外，中医其他治疗手段如艾灸、耳穴等对ACE2的调节的研究未有涉足，可以对此进行初步研究。此外，上述研究手段大多以动物实验为主，但在临床上亦有大量患者应用复方或中成药等进行治疗，科研工作者亦可收集数据进行分析，得出更为准确的结论以更好服务于临床。虽然中医药对ACE2调控有不少研究，但科研资料并非十分全面具体，中医药研究的道路仍然漫长，今后中医药科研工作者应加以完善，以便能将中医药更好地应用于临床。